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Le produit est-il un MTI, un MTI-PP ou une préparation? Comment le déterminer?

Les différences entre les 3 statuts (MTI, MTI-PP, Préparations) et les 3 cadres réglementaires correspondant imposent aux développeurs de déterminer très tôt la qualification de leur produit, au minimum avant la mise en place des études "pivots".
Cette analyse leur permettra de suivre les bons référentiels et d’éviter des impasses réglementaires rendant inadapté le développement réalisé.

Elle est d’autant plus nécessaire que l’entrée en vigueur du règlement européen a modifié les définitions avec un possible changement de statut de certains produits actuellement en développement. Ainsi, plusieurs types de produit considérés  auparavant  comme des préparations cellulaires répondent aujourd’hui à la définition des MTI ou des MTI-PP.

Première étape : s’agit- il d’un MTI ou d’une préparation?

La définition de MTI ou MTI-PP est  la même au niveau réglementaire et scientifique. 

Pour un nouveau produit, un produit en cours de développement ou un produit actuellement autorisé sous le statut de préparation cellulaire ou tissulaire mais développé dans une nouvelle indication, il convient en premier lieu de déterminer si le produit est un MTI ou une préparation.

Deux critères permettent de déterminer si le produit est un MTI.

1. Ya-t-il dans le procédé de fabrication  des modifications substantielles des cellules/tissus ?

Le produit est un MTI (ou un MTI-PP) si des modifications "substantielles" sont réalisées au cours de la production des cellules. Il ne pourra pas être une préparation.
Qu’est ce qu’une modification substantielle ?

Le règlement ne décrit pas les modifications substantielles. Il liste uniquement des manipulations qui ne sont pas considérées comme substantielles (annexe 1 du règlement n°1394/2007) .

Ce sont :
le découpage, broyage, façonnage, centrifugation, trempage dans des solutions antibiotiques ou antimicrobiennes, la stérilisation, l'irradiation, la séparation, concentration ou purification de cellules, filtration, lyophilisation, congélation, cryoconservation, vitrification.

Une modification est considérée comme substantielle si elle entraîne "une modification des propriétés biologiques initiale des cellules ou tissus"

Attention

Une succession de modifications, chacune non substantielle peut conduire à un procédé qui modifie les propriétés de cellules / tissus et constituer au final une modification substantielle.

2. Quelle est la fonction essentielle du tissus/cellules?  le mode d’action du produit ?

Le produit est un MTI (ou un MTI-PP) si  les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à être utilisés pour la (les) même(s) fonction(s) essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur. Il ne pourra pas être une préparation.

Ainsi

Un produit dont le procédé de fabrication ne fait pas appel à des modifications substantielle ET  dont la destination est la même chez le donneur et le receveur, est une préparation cellulaire/tissulaire.

Si une de ces deux conditions n’est pas vérifiée, il est considéré comme un MTI (ou un MTI-PP)

Attention  

Les développeurs doivent être alertés sur le caractère potentiellement évolutif du statut :

  • la modification du procédé de fabrication permettant d’obtenir des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles nouvelles peut faire évoluer vers une manipulation substantielle et changer le statut du produit.
  • de même, un changement d’indication peut faire basculer un produit répondant initialement à la définition de préparation vers celle de MTI si la fonction principale recherchée est différente.

Un même produit peut donc, en fonction de sa destination être une préparation ou un MTI.

Le développeur doit s’enquérir du statut du produit à chaque nouvelle modification du procédé de fabrication et à chaque nouveau développement,

Deuxième étape : s’agit-il d’un MTI ou d‘un MTI-PP ?

La question du statut "MTI-PP" peut être posée si le le produit répond à la définition d’un MTI.

Un MTI-PP est simplement un MTI qui, de part ses caractéristiques et sa destination, est préparé de façon ponctuelle à l’attention d’un malade déterminé.

La réglementation ne fait pas de distinction entre les produits d’origine autologue ou non.
On peut simplement penser qu’un produit autologue répond plus naturellement a la définition d’un MTI-PP (produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé) mais ce sera au demandeur de le justifier.

Le MTI-PP est régulé au niveau national : il ne peut être utilisé que dans l’état membre ou il est fabriqué et autorisé. Il ne peut pas être exporté.
 

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Procédure de classification

En cas de doute sur le statut du produit entre préparation cellulaire et MTI (la distinction MTI-PP interviendra ultérieurement), il est fortement conseillé de solliciter l’avis de l’Agence .
Elle pourra orienter le demandeur, si nécessaire, vers le Committee for Advanced Therapies de l’EMA.

La demande de classification doit être entreprise le plus tôt possible pour s’assurer que le développement conduit sera adapté au cadre réglementaire applicable.
Elle doit être faite avant la mise en place des études supportant la future demande de mise sur le marché .

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