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Les quatre types de médicaments de thérapie innovante (MTI, ATMP)

Quatre types de MTI sont définis par les textes européens.

Les médicaments de "thérapie génique"

Un médicament de thérapie génique est un médicament biologique.
Ses caractéristiques sont les suivantes:

  • a)  sa substance active contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique
    Et
  • b)  son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou du produit de l’expression génétique de cette séquence.
  • les deux conditions a) et b) doivent être réunies pour que la définition d’un médicament de thérapie génique s’applique.
  • les vaccins contre les agents infectieux transmissibles (définition initiale du vaccin) sont exclus de cette définition et donc de ce règlement.

Remarque
Le terme vaccin ne doit pas être employé pour les approches abusivement dites "vaccin thérapeutique" comme les "vaccins anti-cancer ou anti Alzheimer "… ces produits sont des médicaments immunothérapeutiques.

Les médicaments de "thérapie cellulaire somatique"

Un médicament de thérapie cellulaire somatique est un médicament biologique.
Ses  caractéristiques sont les suivantes:

  • a)  il contient ou consiste en :
    - des cellules, tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle pour  en modifier  les  caractéristiques biologiques, fonctions physiologiques ou propriétés structurelles,
    - ou  des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur
    Et
  • b)   Il est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, prévenir ou diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus,
    Ou utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.
  • les conditions (a) et (b) sont inclusives
  • pour les besoins du point a) : le règlement liste dans son annexe I une série de manipulations qui ne sont pas reconnues comme des manipulations substantielles.
  • une modification est substantielle si elle entraine "une modification des propriétés biologiques ou fonction initiale"
    Attention
    Une succession de modifications, chacune non substantielle peut conduire à un procédé qui modifie les propriétés de cellules / tissus et constituer au final une modification substantielle.

Les médicaments "issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire"

Sont considérés comme "tissus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire " les cellules ou tissus qui répondent à au moins l’une des conditions suivantes:

  • a) les cellules ou tissus ont été soumis à une manipulation substantielle , de façon à obtenir des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés .
  • b) les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à être utilisés pour la (les) même(s) fonction(s) essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur
  • pour les besoins du point a) : le règlement liste dans son annexe I une série de manipulations qui ne sont pas reconnues comme des manipulations substantielles
  • une modification est substantielle si elle entraine "une modification des propriétés biologiques ou fonction initiale
    Attention
    Une succession de modifications, chacune non substantielle peut conduire à un procédé qui modifie les propriétés de cellules / tissus et constituer au final une modification substantielle.

Les médicaments "combinés de thérapie innovante"

Ces médicaments de thérapie innovante (médicaments de thérapie cellulaire, thérapie génique ou d’ingénierie tissulaire) intègrent dans leur composition :

  • un ou plusieurs dispositifs médicaux au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point a), de la directive 93/42/CEE,
  • ou bien un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables actifs au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point c), de la directive 90/385/CEE,
    Et
  • leur partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules ou des tissus viables,
    Ou
  • leur partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit être susceptible d’avoir sur le corps humain une action considérée comme essentielle par rapport à celle des dispositifs précités.

Mise sur le marché d'un MTI

Autorisation de mise sur le marché

Les MTI, comme tout médicament, doivent obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). L'AMM est obligatoirement obtenue pour ces produits dans le cadre d’une procédure centralisée d’autorisation .

Elle est délivrée par la commission européenne après évaluation de l’Agence Européenne du Médicament.

L’évaluation est réalisée par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) en collaboration avec le "Committee for Advanced Therapies ” (CAT) (comité d’experts en charge de l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des MTI,).  

Lire aussi

Plan d’investigation  pédiatrique

Le MTI doit, comme  les autres médicaments, respecter le règlement pédiatrique 1901/2006/CE

Un plan d’investigation pédiatrique (PIP) doit être approuvé par le Comité européen Pédiatrique (PDCO) de l’EMA avant  la soumission de la demande d’AMM.
Le  PIP n’est  toutefois  pas systématique. Selon les indications revendiquées, il est possible d’obtenir avant la demande d’AMM  une "dispense" de développement pédiatrique ou un délai dans la mise en place des études.
Il est conseillé de solliciter le PDCO à la fin des études de phase I.

Exigences applicables après AMM

En raison du faible recul sur ces produits, le règlement introduit des exigences applicables après l’autorisation de mise sur le marché :

  • un suivi particulier de l’efficacité et des effets indésirables
  • une gestion adaptée des risques

Ces exigences permettent la mise en place du recueil d'information en continu et dans la pratique réelle pour assurer que le produit présente bien une balance bénéfice / risque favorable

Médicaments combinés de thérapie innovante incluant des dispositifs médicaux ou des dispositifs médicaux implantables actifs

Les médicaments combinés de thérapie innovante qui incluent des dispositifs médicaux ou des dispositifs médicaux implantables actifs, doivent satisfaire respectivement aux exigences essentielles de :

La demande d’autorisation de mise sur le marché doit donc inclure :

  • les éléments prouvant la conformité du  dispositif médical aux exigences essentielles
  • et les résultats de l’évaluation par un organisme notifié conformément aux directives précitées si celle-ci est disponible. 

Si la demande n’inclut pas les résultats de l’évaluation par un organisme notifié, l’EMA peut demander un avis sur la conformité du dispositif médical avec les exigences essentielles à un organisme notifié.

Fabrication d'un MTI

Les MTI sont considérés comme des médicaments, au sens de la directive princeps 2001/83/CE.
Ils  doivent être fabriqués conformément à la directive 2003/94/EC sur les bonnes pratiques de fabrication applicable aux médicaments à usage humain et aux guidelines applicables décrites dans EudraLex volume 4 .

Lire aussi

L’établissement, s’il est situé en France, devra être un établissement pharmaceutique autorisé par l’Agence. Il en existe deux types :

  • Les établissements pharmaceutiques privés (article L. 5124-1 du CSP)
  • les établissement pharmaceutique créés au sein d’organismes à but non lucratif ou d’établissements publics autres que les établissements  (article L. 5124-9-1 du CPS qui est une nouvelle disposition de la loi du n° 2011-302 du 22  mars 2011)
    Remarque : le décret pour ces nouveaux établissements est en attente de publication.
    Cette obligation s’applique dès le premier essai clinique.
    En effet la directive européenne et la loi française sur les recherches biomédicales prévoient que tout lot de médicament expérimental doit être certifié par une personne compétente.
    Elle attestera que ledit médicament expérimental a été fabriqué dans le respect des bonnes pratiques de fabrication dans un établissement autorisé
Lire aussi

Décret fixant les conditions dans lesquelles les organismes à but non lucratif et les établissements publics autres que les établissements de santé peuvent bénéficier de l’autorisation visée à l’article L. 5124 : en attente de publication.

Développement d'un MTI

Présentation du dossier et exigences spécifiques pour les MTI

Le développement réalisé doit répondre en tout point aux exigences décrites dans les textes européens applicables aux médicaments et notamment en annexe de la directive 2001/83/CE modifiée. Les aspects relatifs aux dons à l’obtention et aux contrôles des cellules et tissus suivront les textes relatifs à ces matières premières.
L’ensemble des textes européens est disponibles sur EudraLex

Les textes relatifs aux tissus cellules sur le site de la commission européenne dédié aux tissus cellules et organes  
Notamment

Guidelines scientifiques

Les guidelines scientifiques éditées par l’EMA apportent une base de réflexion sur:

  • les exigences de démonstration de qualité, sécurité et efficacité pour obtenir une AMM
  • les façons de documenter/répondre à ces exigences

Ces guidelines et particulièrement celles conçues pour les MTI peuvent aider les développeurs à établir leur plan de développement.
Elles sont disponibles sur le site de l’EMA dans la section dédiée aux MTI
La liste non limitative des travaux en cours et des guidelines disponibles sur le site de l’EMA  est régulièrement mise à jour.
Pour les thérapies géniques

  • Guideline on Non-clinical studies required before the first clinical use of gene therapy medicinal products (CHMP/GTWP/125459/06)
  • Guideline on Quality, pre-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells (CHMP/GTWP/671639/2008)
  • Note for guidance on the Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products (CPMP/BWP/3088/99)
  • Guideline on Development and Manufacture of Lentiviral Vectors (CHMP/BWP/2458/03)
  • Guideline on Non-Clinical testing for Inadvertent Germline transmission of Gene Transfer Vectors (EMEA/273974/05)
  • Guideline on Scientific Requirements for the Environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products (CHMP/GTWP/125491/06)
  • Guideline on Follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products (CHMP/GTWP/60436/07)
  • ICH Considerations - Oncolytic Viruses (CHMP/GTWP/607698/08)
  • ICH Considerations: General principles to address the risk of inadvertent germline integration of gene therapy vectors (CHMP/ICH/469991/2006)
  • ICH Considerations: General principles to address viral / vector shedding (CHMP/ICH/449035/09)
  • Reflection paper on quality, non-clinical and clinical issues related to the development of recombinant adeno-associated viral vectors (CHMP/GTWP/587488/07)
  • Guideline on Safety and efficacy follow-up risk management

Pour les thérapies cellulaires et l’ingénierie cellulaire ou tissulaire

  • Human cell-based medicinal products (CHMP/410869/06)
  • Guideline on xenogeneic cell-based medicinal products (CHMP/CPWP/83508/09)
  • Reflection paper on stem cell-based medicinal products (CAT/571134/09)
  • Potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer (CHMP/BWP/271475/06)
  • Reflection paper on in-vitro cultured chondrocyte containing products for cartilage repair of the knee (CAT/CPWP/568181/2009)

Guidelines potentiellement destinées à tous les MTI

  • Guideline on Safety and efficacy follow-up risk management of advanced therapy medicinal products (EMEA/149995/08)
  • CHMP/CAT position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and advanced therapy medicinal products (CHMP/CAT/BWP/353632/2010)
  • Development of a guideline on the risk-based approach according to annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to advanced therapy medicinal products (CHMP/CPWP/708420/09)

Pharmacopée

Les méthodes d'analyses et de caractérisation de la pharmacopée sont à prendre en compte dans la stratégie de développement
Par exemple, pour les thérapies géniques, le chapitre général 5.14 "Médicaments de transfert génétique à usage humain " de la Pharmacopée Européenne"

Aides au développement

Plusieurs dispositifs d’aides au développement  des médicaments sont en place au niveau national et européen et les MTI  sont éligibles à ces dispositifs :

Parmi ces dispositifs en place, les Avis scientifiques seront d’une aide particulièrement importante

  • Avis scientifiques européens
    Le règlement européen, grâce aux mesures incitatives, et notamment les réductions des taxes, rend particulièrement peu coûteux l'accès aux avis scientifiques sur les MTI.
    Plusieurs demandes d’avis scientifiques au cours du développement des produits (MTI) sont totalement justifiées pour : les avis scientifiques permettent de consolider tous les aspects du développement d’un produit des aspects non-clinique au développement clinique en y incluant tous les aspects relatifs à la qualité pharmaceutique.

Si le développeur est une PME des dispositifs complémentaires et spécifiques sont en place :

  • SME office de l’EMA : une inscription auprès de ce bureau dédié au PME permet de bénéficier des aides européennes, notamment d’une assistance réglementaire ou de workshops.
  • Procédure de certification  : uniquement disponible pour les MTI, une procédure de certification des données de qualité et/ou des données non-cliniques, a été mise en place au niveau Européen

Développement non clinique

Etudes non cliniques de toxicologie et certificats BPL

Les MTI sont des médicaments : les développeurs doivent réaliser des études non cliniques de toxicologie conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoires (directive 2004/10/CE et guidelines applicables).

Attention
 L’EMA a accepté et accepte parfois dans les dossiers de demande d'AMM, des études toxicologiques en l’absence du certificat BPL.
Cette acceptation doit être remise dans son contexte. En effet, les demandes évaluées à ce jour par l’EMA portent sur des études débutées il y a de nombreuses années, à une époque où le règlement sur les thérapies innovantes n’existait pas et où les exigences d'études BPL n'étaient pas clairement établies.
 Aujourd'hui en revanche et pour les produits dont le développement est initié après la mise en place du règlement, il est probable que cette tolérance ne perdurera pas, sauf justification bien étayée.

Si les évaluations ne peuvent être réalisées dans un laboratoire agréé BPL (par exemple du fait de la particularité du modèle animal) une consultation précoce du CAT est fortement conseillée dans le cadre d’un avis scientifique.
Elle permettra de s'assurer que l’absence d'un certificat BPL pour une étude donnée n’en compromettra pas la validité et la recevabilité dans le dossier d'AMM.

Essais cliniques

Conformément à la directive 2001/20/CE applicables aux essais cliniques de médicaments humains, les essais cliniques de MTI (médicaments au sens de la directive 2001/83/CE), doivent être réalisés dans le respect des bonnes pratiques cliniques (BPC) fixées par la directive 2005/28/CE. 
 

Les particularités des MTI ont justifié la publication de bonnes pratiques cliniques spécifiques aux MTI.
Elles  ne remplacent pas les BPC classiques mais apportent des exigences et adaptations complémentaires à celles-ci.
 

Mise en place d’un essai clinique en France

La mise en place en France d’un essai clinique nécessite:

  • l’autorisation préalable de l’Agence
  • et l’avis favorable d’un comité de protection des personnes (CPP)

L’autorisation des recherches biomédicales est une compétence nationale.
Il convient de prendre en compte la réglementation française et plus particulièrement la loi N° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et ses textes d’applications.
L’ensemble de ces textes et de nombreux guides explicatifs, dont un avis aux promoteurs, sont disponibles dans la rubrique Essais cliniques .

Procédure d’évaluation des demandes d’autorisation d’essais cliniques sur les MTI

La procédure d’évaluation des demandes d’autorisation d’essais cliniques sur les MTI présente quelques différences avec celle des médicaments "classiques"
Elle implique notamment:

  • des délais d’évaluations spécifiques (90 ou 180 jours pour la thérapie cellulaire, 120 jours pour la thérapie génique)
  • un refus implicite en cas d’absence de réponse de l’Agence dans les délais réglementaires.

MTI et OGM

Deux avis du Haut Conseil des Biotechnologies  (HCB) sont requis pour les MTI qui seraient également des OGM :

  • l'avis de classement du produit de thérapie génique et mesure de confinement à mettre en œuvre pour sa manipulation.
    Ce premier avis est sollicité par le promoteur de l’essai. Il doit précéder la demande d’autorisation de l’essai clinique, cet avis étant à joindre au dossier.
  • l' agrément des sites impliqués dans l’essai clinique et durée des mesures de confinement à laquelle le patient devra être soumis après inoculation du produit de thérapie génique.
    Ce deuxième, est sollicité directement par l’ANSM lors de l’évaluation du dossier d’essai clinique.

Pré-soumission des demandes d’essais cliniques

Il existe deux procédures de pré-soumission existent pour faciliter la mise en place d’essais cliniques:

Procédure nationale pour les essais cliniques réalisés uniquement en France

La sollicitation de la procédure de "pré-soumission d’essai clinique"  mise en place par l’ANSM offre un cadre intéressant de pré-évaluation et de concertation préalable au dépôt officiel de la demande.

Procédure européenne pour les essais cliniques impliquant plusieurs Etats membres

La procédure "Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) " mise en place par le "Clinical Trials Facilitation Group" (CTFG) offre une évaluation coordonnée et simultanée par les autorités compétentes nationales. Elle permet d’optimiser :

  • la stratégie de développement clinique
  • les délais d’évaluation pour les autorisations d'essais cliniques multi-états.

Bioéthique

Le règlement sur les MTI  observe les principes inscrits dans la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne.

La réglementation des médicaments de thérapie innovante au niveau communautaire ne porte pas atteinte aux décisions prises par les États membres concernant l’opportunité d’autoriser l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines (par exemple les cellules souches embryonnaires, ou les cellules animales).

Ainsi, un MTI autorisé au niveau européen (AMM centralisée qui s'impose à tous les Etats-Membres) pourrait, sur des critères éthiques nationaux, être interdit de commercialisation ou se voir appliquer des conditions spécifiques vis à vis de sa distribution ou de son utilisation.

 Il est de ce fait recommandé en France, de prendre en considération l’ensemble des éléments inclus dans la loi de bioéthique.

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