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Les différents types de MTI-PP

Les MTI-PP sont avant tout des MTI. Le statut de MTI-PP est applicable aux quatre types de MTI définis dans le règlement européen.

Ce sont les :

  • MTI-PP de "thérapie génique"
  • MTI-PP de "thérapie cellulaire somatique"
  • MTI-PP  "issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire"
  • MTI-PP  "combinés de thérapie innovante"
Limites du statut MTI-PP

Ces produits doivent :

  • être préparés de façon ponctuelle
  • selon des normes de qualité spécifiques
  • et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé

Ils ne sont pas exportables.

Mise sur le marché d'un MTI-PP

Pour être mis sur le marché, les MTI-PP doivent obtenir une autorisation de l’Agence..  
La création de ces produits est récente: 

  • ils ont été introduits dans le code de la santé publique par la loi n° 2011-302 du 22 mars 2011  
  • le décret fixant les conditions d’autorisation des médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement mentionnés au 17°de l’article L.5121-1 est en attente de publication.

Cependant, quelques spécificités sont déjà connues:

  • Autorisation de mise sur le marché:
    Lors de la demande d’autorisation, le demandeur devra justifier du respect de la définition de MTI-PP de son produit.
  • Plan d'investigation pédiatrique:
    Les MTI-PP n’entrent pas dans le champ  du règlement pédiatrique 1901/2006/CE, de ce fait un plan d’investigation pédiatrique n’est pas demandé.
  • Exigences applicables après AMM:
    En raison du faible recul sur ces produits des exigences peuvent être demandées lors de l’autorisation :
     - un suivi particulier de l’efficacité et des effets indésirables
     - une gestion adaptée des risques
    Ces exigences permettent  de s'assurer que la balance bénéfice /risque favorable du produit soit maintenue pendant sa durée d'autorisation.
    Ces produits sont potentiellement destinés à de petites populations spécifiques et sans solution thérapeutique.
    Ils peuvent, dans certains cas et sous réserve d'avoir démontré l’impossibilité de réaliser des recherches biomédicales pertinentes, être autorisés sans résultats d'études cliniques préalables pour établir leur efficacité et profil de sécurité.
    Dans ce cas :
    - un suivi renforcé de l’utilisation du produit sera demandé (cohorte prospective des patients traités)
    - une information adaptée au patient devra être faite.
  • MTI-PP combinés qui incluent des dispositifs médicaux ou des dispositifs médicaux implantables actifs:
    Les MTI-PP combinés qui incluent des dispositifs médicaux ou des dispositifs médicaux implantables actifs, doivent satisfaire aux exigences essentielles énoncées respectivement :
    - dans la directive 93/42/CEE modifiée
    - dans la directive 90/385/CEE modifiée
    La demande d’autorisation de mise sur le marché doit donc inclure:
    - les éléments prouvant la conformité du  dispositif médical aux exigences essentielles
    - et  lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l’évaluation par un organisme notifié conformément aux directives précitées.
    Si la demande n’inclut pas les résultats de l’évaluation par un organisme notifié, l’ANSM pourra demander un avis sur la conformité du dispositif médical avec les exigences essentielles à un organisme notifié ou conduire par elle-même cette évaluation.

Fabrication d'un MTI-PP

Les MTI-PP peuvent être fabriqués par deux types d’établissements, qui opèrent chacun sous un référentiel de bonnes pratiques spécifique:

1- Etablissements pharmaceutiques privés (article L. 5124-1 du CSP) ou publics/associatif (article L. 5124-9-1 du CSP) autorisés par l'Agence

Ces établissements pharmaceutiques sont autorisés à fabriquer et libérer des MTI et des MTI-PP.
Ils doivent travailler suivant le référentiel des bonnes pratiques de fabrication des médicaments.

Lire aussi

En attente de publication:

  • Décret fixant les conditions dans lesquelles les organismes à but non lucratif et les établissements publics autres que les établissements de santé peuvent bénéficier de l’autorisation visée à l’article L. 5124 

2- Etablissements autorisés par l’Agence pour la fabrication de MTI-PP  (article L. 4211-9-1 du CSP)

Ces établissements, ne sont pas des établissement pharmaceutiques. Ils doivent  fabriquer et libérer ces produits conformément aux bonnes pratiques de fabrication des MTI-PP (article L. 5121-5 du CSP).

En attente de publication:

  • Décret relatif aux conditions d’autorisation des établissements ou organismes mentionnés à l’article L. 4211-9-1 effectuant des activités sur les médicaments de thérapie innovante préparé ponctuellement 
  • Bonnes pratiques de fabrication des médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement

Attention

Les bonnes pratiques de fabrication des MTI-PP sont en attente de publication.
Le développeur est cependant alerté sur le fait que ces bonnes pratiques seront proches des BPF médicament.
Le règlement européen spécifie que ces bonnes pratiques doivent assurer un niveau de qualité équivalent à celui des MTI. Ce ne seront donc pas les Bonnes pratiques Tissus / Cellules même si certaines dispositions de ces bonnes pratiques pourraient être reprises.

Développement d'un MTI-PP

Guidelines scientifiques

Il n’existe pas à ce jour de guideline dédiée au MTI-PP. Cependant, les guidelines développées par l’EMA pour les MTI peuvent être consultées à titre de référence pour les points critiques du développement.

La pharmacopée

La pharmacopée est également à prendre en compte: consulter par exemple, pour les thérapies géniques, le chapitre général 5.14 "Médicaments de transfert génétique à usage humain"de la Pharmacopée Européenne

Aides au développement

Plusieurs dispositifs d’aides au développement des MTI-PP sont disponibles, notamment ceux mis en place au niveau européen pour les MTI.

Si le développeur est une PME, une inscription auprès du SME office   permet de bénéficier des aides européennes :

Développement non clinique

Il est vivement conseillé de réaliser les études non cliniques de toxicologie conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoires.
Les études réalisées dans un laboratoire non BP, doivent être scientifiquement justifiées. Le demandeur doitdocumenter qu'elles ont été réalisées dans l’esprit des BPL.

Pour concevoir le plan de développement non clinique d’un MTI-PPil est conseillé de consulter les guidelines de l’EMA sur les MTI .

Essais cliniques

Les essais cliniques doivent être réalisés conformément à la réglementation française et plus particulièrement la loi N° 2004-806 du 9 août 2004  relative à la politique de santé publique et ses textes d’applications. Le référentiel applicable est celui des médicaments.
L’ensemble de ces textes et de nombreux guides explicatifs, dont un avis aux promoteurs, sont disponibles sur le site de l’Afgence.

La procédure de "pré-soumission d’essai clinique"  mise en place par l’Agence est ouverte au MTI-PP.

Procédure d’évaluation des demandes d’autorisation d’essais cliniques sur les MTI

La  procédure d’évaluation des demandes d’autorisation d’essais cliniques sur les MTI présente quelques différences avec celle des médicaments "classiques"
Elle implique notamment :

  • des délais d’évaluations spécifiques (90 ou 180 jours pour la thérapie cellulaire, 120 jours pour la thérapie génique)
  • un refus implicite en cas d’absence de réponse de l’Agence dans les délais réglementaires.

Attention

Si le promoteur positionne son produit comme un MTI-PP, seul des essais nationaux seront possibles. Un MTI-PP est par définition un MTI destiné a un seul état membre Son exportation est impossible.

MTI-PP et OGM

Si le produit est un OGM deux avis du Haut Conseil des Biotechnologies  sont requis :

  • un avis de classement du produit de thérapie génique et mesure de confinement à mettre en œuvre pour sa manipulation. 
    Ce premier avis est sollicité par le promoteur de l’essai avant de soumettre le dossier de l’essai à l’Agence.
    Cet avis est une pièce constitutive du dossier.
  • un agrément des sites impliqués dans l’essai clinique et durée des mesures de confinement à laquelle le patient doit être soumis après inoculation du produit de thérapie génique.
    Il est sollicité directement par l’Agence lors de l’évaluation du dossier d’essai clinique.

Enfin, il est important de prendre en considération l’ensemble des éléments inclus dans la loi de bioéthique.

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