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Comment définir les préparations cellulaires ou tissulaires

Ces préparations à finalité thérapeutique contiennent des tissus ou des cellules qui ne répondent pas aux définitions des MTI.
Elles sont identifiées à l’article L. 1243-1 du code de la santé publique.

Les préparations cellulaires ou tissulaires entrent dans le domaine d'application de directive tissus et cellules 2004/23/CE.

Pour rester dans le cadre des préparations, le produit final doit respecter deux conditions :

  • les modifications apportées aux cellules ou tissus ne doivent pas être substantielles, c'est-à-dire que les propriétés essentielles des cellules ou tissus n'ont pas été modifiées
  • les cellules et tissus doivent être utilisés pour la (les) même(s) fonction(s) essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur

Exemple  : des cellules souches hématopoïétiques à visée de reconstitution hématologique.

En cas de doute sur le statut du produit, il est conseillé de solliciter l’avis de l’ANSM ou du CAT de l’EMA dans le cadre d’une procédure de qualification

Attention

Les développeurs sont invités à re-analyser le statut du produit dès:

  • qu’une modification est apportée au procédé de fabrication
  • qu’une nouvelle utilisation du produit est envisagée (nouvelle indication)

En effet, la modification apportée au procédé de fabrication peut rendre "substantielle" les modifications apportées aux cellules ou tissus.
De même une nouvelle indication peut reposer sur une fonction principale différente. 

Par exemple, les mêmes cellules souches hématopoïétiques peuvent être :

  • des "préparations " lorsqu’elles sont à visée de reconstitution hématologique,
  • un MTI dans une autre indication comme par exemple la régénération cardiaque
Lire aussi

Mise sur le marché d'une préparation

Pour être mis sur le marché le produit doit obtenir préalablement

  • une autorisation de "procédés de préparation et de conservation".
  • les indications thérapeutiques revendiquées doivent  être validées (article L.1243-5 du CSP).

Autorisation de mise sur le marché

L'autorisation est délivrée par l’Agence après évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du produit.
Elle est purement nationale : il n’existe pas de procédure d’autorisation européenne.
Les comptes rendus de la commission sont encore disponibles sur le site de l'agence. Certains d'entres eux sont particulièrement intéressants:

  • Référentiel d’évaluation des cellules souches hématopoïétiques (CSH) d’origine médullaire autologues : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n°35 du 31 mai 2011
  • Référentiel d’évaluation des préparations pour photochimiothérapie extracorporelle (PCE) : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n°33 du 07 avril 2011
  • Référentiel d’évaluation des CSH de sang placentaire allogéniques intrafamiliales ayant subi une cryoconservation : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n°33 du 07 avril 2011
  • Contenu du mini-dossier pour les cellules souches hématopoïétiques (CSH) de sang placentaire préparées en France : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n° 32 du 8 mars 2011
  • Référentiel d’évaluation des cellules mononucléées (CMN) issues du sang périphérique allogéniques : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n° 32 du 8 mars 2011
  • Référentiel d’évaluation des cellules CD34+ triées allogéniques issues du sang périphérique : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n°27 du 14 septembre 2010
  • Référentiel d’évaluation des CSH allogéniques d’origine médullaire : recommandations émises par la Commission publiées dans le compte rendu de la séance n°24 du 27 avril 2010
Lire aussi

Consulter

Import-Export

Les conditions d’import et d’export sont définies dans le décret 2008-891 du 2 septembre 2008  relatif à l'importation et à l'exportation des produits du corps humain.

Fabrication d'une préparation

En application de la directive "tissus cellules", les préparations doivent être fabriquées:

  • selon les bonnes pratiques relatives à la préparation, à la conservation, au transport, à la distribution et à la cession des tissus, des cellules et des préparations de thérapie cellulaire (article L. 1245-6)
  • dans des établissements autorisés par l’Agence (article L. 1243-2).

Attention

Ces établissements ne sont pas des établissements pharmaceutiques: ils ne suivent pas les bonnes pratiques de fabrication des médicaments; un certificat BPF ne peut donc pas être délivré par l’ANSM.

D'autre part, ces établissements ne sont pas autorisés pour la fabrication de MTI-PP..

Consulter

Développement d'une préparation

Le développement réalisé doit  en tout point répondre:

  • aux exigences décrites dans les directives européennes 2004/23/CE, 2006/17/CE et 2006/86/CE
  • aux spécificités françaises décrites dans le code de la santé publique, du fait de l’autorisation nationale.
    Il incombe au demandeur de démontrer l’efficacité du produit.
Lire aussi
  • Directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 relative à l'établissement de normes de qualité et de sécurité pour le don, l'obtention, le contrôle, la transformation, la conservation, le stockage et la distribution des tissus et cellules humains
  • Directive 2006/17/CE de la Commission du 8 février 2006 portant application de la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil concernant certaines exigences techniques relatives au don, à l’obtention et au contrôle de tissus et de cellules d’origine humaine
  • Directive 2006/86/CE de la Commission du 24 octobre 2006  portant application de la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les exigences de traçabilité, la notification des réactions et incidents indésirables graves, ainsi que certaines exigences techniques relatives à la codification, à la transformation, à la conservation, au stockage et à la distribution des tissus et cellules d'origine humaine

Un avis à l’agence de biomédecine est demandé durant le processus d’évaluation.
Les préparations cellulaires ou tissulaires ne sont pas des médicaments.
Elles n’ont pas à suivre le règlement pédiatrique 1901/2006/CE.
En l’absence de guideline sur le développement à réaliser, le développeur peut s'inspirer en tant que de besoin des guidelines scientifiques de l’EMA sur les MTI de thérapie cellulaire.

Essais cliniques

Les préparations ne sont pas des médicaments. Elles ne suivent pas la directive 2001/20/CE concernant la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain.

Au niveau national, les préparations sont cependant incluses:

  • dans le cadre de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique
  • et son décret d'application n° 2006-477 du 26 avril 2006

Les essais cliniques sur les préparations suivent cependant des arrêtés spécifiques tous disponibles dans la rubrique essais cliniques / produits biologiques.

Lire aussi

Un avis à l’agence de biomédecine est demandé durant le processus d’évaluation.

Dans la pratique, les modalités d’autorisation des essais cliniques sur les préparations sont proches des procédures applicables aux MTI et MTI-PP et selon les mêmes délais (90 ou 180 jours).Il existe cependant des différences majeures. Ainsi contrairement aux MTI et MTI-PP :

  • l’autorisation d’essai clinique pour une préparation vaut autorisation du lieu de prélèvement, de conservation, de préparation et d'administration et de l’importation et exportation (article L.1245-4 du code de la santé publique) .
  • l’autorisation d’essai clinique pour une préparation vaut autorisation du site de fabrication du produit pour l’essai.Le site de fabrication n’a donc pas obligation d’être autorisé avant la demande d’autorisation d’essai clique alors que cela est un pré-requis pour les MTI et les MTI-PP.

La procédure de "pré-soumission d’essai clinique" mise en place par l’ANSM est toutefois aussi ouverte aux préparations.

Vigilance

En cours du développement, dans le cadre des essais cliniques, les préparations suivent les mêmes dispositions que les médicaments en essai clinique

Une fois sur le marché les préparations entrent dans le cadre de la biovigilance

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