Questions réponses - Accès dérogatoire aux médicaments non autorisés en France pour le traitement de pathologies graves

En France, il existait depuis plusieurs années des dispositifs permettant aux patients et professionnels d'accéder à des médicaments qui ne disposent pas d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans une indication thérapeutique donnée. Ces dispositifs répondaient à trois objectifs :

• permettre aux patients souffrant de maladies graves ou rares, en l’absence de traitement approprié, de disposer de nouveaux médicaments présumés efficaces et sûrs en amont de l’octroi d’une AMM ou de médicaments autorisés dans une nouvelle indication, avant leur inscription au remboursement dans cette indication après avis de la HAS. Ces situations étaient couvertes par les dispositifs suivants : autorisations temporaires d’utilisation nominative (ATUn), autorisations temporaires d’utilisation de cohorte (ATUc), ATU pour des extensions d’indication, prise en charge anticipée post-AMM ;
• permettre dans certains cas aux patients d’accéder à des médicaments destinés au traitement de maladies graves ou rares, en l’absence de traitement approprié et qui disposent d’AMM dans d’autres pays mais que les laboratoires ne souhaitent pas commercialiser en France (certaines ATU nominatives) ;
• encadrer et sécuriser une pratique de prescription hors AMM dans des situations de besoin non couvert pour certains patients. Il s’agissait notamment du dispositif des recommandations temporaires d’utilisation (RTU).

Les modifications successives apportées à ces dispositifs au cours du temps ont eu pour effet de complexifier les mécanismes d’accès et de prise en charge, les rendant peu lisibles pour l’ensemble des acteurs.

Afin de simplifier et d'unifier les procédures, le dispositif a été remanié pour faciliter les demandes d'accès, harmoniser les procédures d’évaluation et d'autorisation, et garantir un accès rapide et sécurisé des patients aux traitements.
Entrée en application le 1^er juillet 2021, cette réforme a refondu le dispositif d’autorisation et de prise en charge des médicaments faisant l’objet d’un accès dérogatoire (accès précoce ou compassionnel) tout en garantissant sa pérennisation. Deux nouveaux systèmes d’accès et de prise en charge par l’Assurance Maladie ont remplacé tous les dispositifs précités:

• un « accès précoce » qui concerne les médicaments innovants, en cours de développement, sans alternative thérapeutique et pour lesquels le laboratoire s’engage à déposer une demande d'AMM rapidement ;
• un « accès compassionnel » qui vise les médicaments pour lesquels aucun développement n'est en cours en vue d'une demande d'AMM mais qui répondent à un besoin thérapeutique non couvert pour certains patients.

Les informations relatives aux AAC, CPC et AAP (pré AMM) sont publiées sur le site de l’ANSM au sein du référentiel des spécialités en accès dérogatoires. .

La HAS publie également sur son site internet toutes les décisions d’AAP (pré et post AMM).

L'accès compassionnel a remplacé certaines ATUn (autorisations temporaires d’utilisation nominatives) et les RTU (recommandations temporaires d’utilisation) pour des médicaments pour lesquels les industriels n'envisagent pas de démarches en vue d'une AMM en France, alors qu'ils répondent à un besoin thérapeutique :

• les ATUn sont devenues des autorisations d'accès compassionnel (AAC) ; les modalités et critères d'accès à ces traitements ne sont globalement pas modifiés par la réforme pour les patients ou les professionnels de santé ; les industriels doivent en revanche s'engager vers une demande d'accès précoce s'ils envisagent un développement clinique et commercial dans une indication donnée;
• les RTU sont devenues des cadres de prescription compassionnelle (CPC) ; de la même façon, les modalités et critères d'accès à ces traitements ne sont globalement pas modifiés par la réforme pour les patients, les professionnels de santé ou les industriels.

Le dispositif d'accès à ces médicaments est ainsi maintenu et leur prise en charge par l'Assurance Maladie est garantie de façon automatique. L'ANSM poursuit ainsi sa mission visant à répondre quotidiennement aux besoins thérapeutiques non couverts par les médicaments commercialisés en France.

L'ANSM délivre des autorisations pour 20 à 25 000 patients chaque année.

Ce dispositif répond à la volonté des pouvoirs publics de simplifier et d'accélérer l’accès à l'innovation pour des médicaments sans alternatives et utilisés dans des pathologies rares, graves ou invalidantes, de vérifier le plus tôt possible si les bénéfices attendus sont effectifs grâce au recueil des données en vie réelle et à leur analyse, et ainsi d’améliorer, in fine, la prise en charge et la sécurité des personnes malades qui se trouvent dans une impasse thérapeutique, ou qui ne peuvent ni attendre la mise à disposition classique du médicament, ni être inclus dans un essai clinique. L’accès précoce concerne des médicaments innovants et consiste à les autoriser et à les financer à une phase précoce de leur développement (pré-AMM) ou dans l'attente de leur inscription au remboursement (post-AMM), et ce jusqu'à ce qu'ils intègrent le régime de droit commun d'autorisation et de remboursement des produits de santé. L'accès précoce est désormais autorisé par la HAS, après avis de l'ANSM, pour les médicaments sans AMM dans l'indication considérée.

Le référentiel des spécialités en accès dérogatoire de l’ANSM recense l'ensemble des médicaments disponibles dans le cadre d'autorisations d'accès compassionnel (AAC), d’autorisations d'accès précoce (AAP) pré AMM et/ou de cadre de prescription compassionnelle (CPC).

Selon le cadre dérogatoire, chaque fiche « produit » comporte des informations utiles pour les professionnels et patients concernés, notamment les critères d'octroi (indications, patients éligibles), les conditions d'utilisation, les résumés des caractéristiques du produit (RCP), les protocoles d'utilisation thérapeutique (PUT), les résumés des rapports périodiques de synthèse.

Ce référentiel unique dispose de filtres permettant notamment de trier les informations en fonction du statut du produit et ainsi de faciliter la consultation par les professionnels de santé et l’accès des patients à l’innovation thérapeutique.

L'ANSM et la Haute Autorité de santé (HAS) travaillent de manière coordonnée pour chaque demande d'un laboratoire qui souhaite bénéficier d'un accès précoce pour son médicament présumé innovant.
L'octroi de l'accès précoce, pour chaque indication, repose sur une décision de la HAS, sur avis conforme de l'ANSM pour l'accès précoce pré-AMM.
Pour ce faire, la HAS évalue l'éligibilité au dispositif d'accès précoce avant d'avoir une AMM (pré-AMM) ou après l'AMM en attendant d'accéder au remboursement de droit commun. En pré-AMM, après avis de l'ANSM relatif à l'efficacité et à la sécurité présumées du médicament, la HAS, après avis de la commission de la transparence, a la mission de vérifier que le médicament remplit les 4 autres critères d’éligibilité :

• maladie grave, rare ou invalidante,
• absence de traitement approprié,
• impossibilité de différer le traitement,
• médicament présumé innovant.

Ces critères sont cumulatifs : si un seul n'est pas rempli, la demande d'accès précoce sera refusée.
Dans ce cadre, l'ANSM produit également les documents destinés aux professionnels et aux patients (détermination des informations des RCP, étiquetage et notice) et contribue au suivi de ces derniers (participation à l'élaboration du PUT-RD et analyse des rapports de synthèse).

Accès compassionnel :
Les patients, en accord avec leur médecin, continuent à avoir accès à leur traitement, soit par une autorisation nominative donnée par l'ANSM via e-Saturne, le téléservice  accessible aux médecins et pharmaciens des établissements de santé pour les produits sans AMM en France , soit par une prescription directe pour les médicaments déjà disponibles sur le marché et pour lesquels un cadre de prescription compassionnel a été élaboré par l'ANSM dans une indication hors AMM.

Accès précoce :
Des délais plus courts pour chacune des étapes, permettant un accès plus rapide aux médicaments et une implication renforcée du patient dans le recueil de données permettant d'approfondir les connaissances sur le médicament.

Accès compassionnel :
Quel que soit le dispositif d'accès compassionnel, les modalités de prescription et de délivrance ne changent pas.
Pour prescrire et délivrer un médicament sans autorisation de mise sur le marché, les médecins et pharmaciens des établissements de santé continueront à utiliser le téléservice e-Saturne.
Pour prescrire et délivrer un médicament bénéficiant d'un cadre de prescription compassionnelle, les médecins et pharmaciens continuent de se reporter aux informations disponibles sur le site de l'ANSM.

Accès précoce :
La réforme n’a pas d'impact majeur pour les prescripteurs : elle réaffirme l'importance qu'ils informent leurs patients sur la prescription effectuée et son caractère précoce et dérogatoire. Ils continuent par ailleurs de procéder à la collecte des données « en vie réelle » auprès de leurs patients afin d'obtenir des données d'efficacité, d'intérêt dans l'arsenal thérapeutique et de sécurité qui renforceront l'évaluation régulière du médicament. Ces données contribuent donc à l’évaluation du médicament par l'ANSM dans le cadre des demandes d'AMM et par la commission de la transparence de la HAS pour l'évaluation en vue du renouvellement de l’autorisation accès précoce et, à terme, pour l’évaluation en vue du remboursement de l'AMM.

Accès compassionnel :
Les laboratoires pharmaceutiques qui mettent à disposition un médicament en cours de développement dans le cadre de l'accès compassionnel doivent s'engager à déposer une demande d'accès précoce via le guichet unique Sésame (ANSM/HAS) dans les 12 mois suivant la première autorisation (18 mois pour les maladies rares).

Accès précoce :
Le laboratoire pharmaceutique qui fait une demande d’accès précoce prend plusieurs engagements :

• Mettre le médicament à disposition des patients dans les 2 mois suivant l’octroi de l’autorisation d’accès précoce ;
• Déposer une demande d’AMM dans un délai maximum de 2 ans suivant l’octroi de l’autorisation d’accès précoce (dans le cas d’une demande d’accès précoce pré-AMM) ;
• Déposer une demande d’inscription au remboursement dans le mois suivant l’obtention de l’AMM qu’il s’agisse d’une demande d'accès précoce pré ou post-AMM ;
• Respecter le protocole d’utilisation thérapeutique et assurer le recueil des données en vie réelle (PUT-RD), défini par la HAS le cas échéant en lien avec l'ANSM ;
• Mettre en place des conventions signées entre eux et les établissements de santé pour faciliter le recueil de données par les prescripteurs ;
• Transmettre sans délai, en signalant la portée, toute donnée nouvelle qui pourrait entraîner une modification de l’un des critères d’éligibilité ;

Le laboratoire pharmaceutique est également tenu d'accompagner les prescripteurs dans la saisie et le suivi de la collecte des données de suivi en vie réelle du médicament, en leur apportant les moyens nécessaires.

Les demandes d’AAC sont transmises à l’ANSM par un couple prescripteur / pharmacien hospitalier.

Les conditions d’une telle autorisation sont (article L5121-12-1 du CSP) :

• Le médicament n’a pas d’AMM en France, quelle que soit l'indication thérapeutique, ou bien a fait l'objet d'un arrêt de commercialisation et l’AMM initiale ne portait pas sur l'indication thérapeutique sollicitée
• Le médicament est destiné à traiter une maladie grave, rare ou invalidante,
• Il n’existe pas de traitement approprié,
• Le médicament ne fait pas l’objet d’une recherche impliquant la personne humaine (RIPH) à des fins commerciales,
• La mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée,
• L'efficacité et la sécurité du médicament sont présumées au regard des données cliniques disponibles

En cas de RIPH en cours (à des fins commerciales) , le médicament peut être mis à disposition en AAC à un stade très précoce si :

• Le patient ne peut participer à cette recherche,
• et le laboratoire s’est engagé à déposer une demande d'accès précoce dans un délai de 12 mois suivant la première autorisation (18 mois pour les maladies rares), ce délai pouvant être prorogé par extensions successives maximales de 6 mois en fonction de l’avancement de la RIPH en cours.

Les médecins et pharmaciens des établissements de santé utilisent le téléservice e-saturne accessible sur le site de l'ANSM. Des informations détaillées sont disponibles sur le site de l’ANSM : Demande d'autorisation d’accès compassionnel - ANSM (sante.fr) (Article R5121-74 du CSP).

e-Saturne est opérationnel 24h/24 et 7 jours/7, week-end et jours fériés.

Le médecin prescripteur qui souhaite traiter son patient par un médicament en AAC, après avoir consulté le référentiel des spécialités en accès dérogatoire, doit :

• Justifier ou non sa demande sur e-saturne selon qu’il existe des critères d’octroi et que la demande est conforme ou non à ces critères :
  • La situation clinique du patient correspond à tous les critères d’octroi mentionnés dans le référentiel : le prescripteur atteste que la situation de son patient est conforme à ces critères d’octroi. Aucune information supplémentaire n’est requise.
    La situation clinique du patient ne correspond pas à au moins un des critères d’octroi mentionnés dans le référentiel, le prescripteur doit justifier sa demande.
•  Informer son patient et si possible son médecin traitant et inscrire la procédure d’information suivie dans le dossier médical du patient,
• Assurer la surveillance étroite du patient traité, et le cas échéant, recueillir et transmettre les informations recueillies selon les modalités requises dans le PUT le cas échéant,
• Respecter les exigences de pharmacovigilance
• Tenir informé le pharmacien de l’établissement de santé du déroulement du traitement du patient par le médicament concerné,
• Répondre à toute demande d’information émanant de l’ANSM, pour l’évaluation de la demande ou dans le cadre du suivi du patient traité.

Le pharmacien hospitalier désigné par le prescripteur via e-saturne : 

• Vérifie la demande d’AAC et la modifie/complète si nécessaire,
• Adresse la demande d’AAC à l’ANSM via e-saturne
• Le cas échéant, recueille les compléments d’information demandés par l’ANSM, et les transmet via e-saturne,
• Commande, importe le cas échéant, réceptionne et dispense le médicament sur la base de l’AAC qui aura été octroyée
• Respecte les exigences de pharmacovigilance,
• Le cas échéant, prend connaissance et veille au respect du PUT.

Si la spécialité n’apparait pas dans le référentiel, le prescripteur pourra faire une demande d’AAC auprès de l’ANSM, via e-saturne, sous réserve que la spécialité ne dispose pas d’AMM et ce, quelle que soit l’indication, et en justifiant sa demande.

De même, si une spécialité est disponible en AAC dans une situation donnée, mais que l’indication revendiquée n’est pas référencée, le prescripteur pourra faire une demande d’AAC en justifiant également sa demande.

Lorsqu’elle reçoit une première demande d’AAC pour un médicament non référencé ou une demande concernant une nouvelle indication, l’ANSM peut solliciter le laboratoire pour obtenir des informations lui permettant d’évaluer cette demande.

Les informations pouvant être demandées sont les suivantes (Article R5121-74-1 du CSP) :

• Toute information relative à l'efficacité, à la sécurité, à la fabrication et au contrôle du médicament et toute information utile à l'instruction de la demande, comme par exemple, une brochure investigateur ou le dossier du médicament expérimental (IMPD);
• Liste des titres et objectifs des éventuelles recherches impliquant la personne humaine à des fins commerciales, y compris des éventuels essais cliniques, programmées ou en cours pour le médicament concerné, avec le cas échéant leur état d'avancement, ainsi que, pour celles conduites en France, les informations relatives à l'identité de l'ensemble des investigateurs et la désignation du ou des lieux concernés;
• Copie de toute autorisation de mise sur le marché délivrée dans un autre Etat pour le médicament concerné ;
• Un projet de PUT-SP le cas échéant;
• Lorsque des essais cliniques, sont en cours à des fins commerciales dans l'indication considérée, l'engagement du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire à déposer une demande d'autorisation d'accès précoce pour le médicament concerné dans l'indication considérée dans un délai de 12 mois suivant la première autorisation (18 mois pour les maladies rares); l’absence d’un tel engagement empêche l’octroi d’AAC.
• Les capacités de fourniture du laboratoire permettant de mettre à disposition le médicament pour tous les patients qui pourraient en bénéficier dans ce cadre

La désignation d’un laboratoire exploitant un médicament en AAC n’est pas obligatoire mais vivement recommandée pour assurer le cas échéant l’importation/distribution, la pharmacovigilance, les réclamations qualité ou l’information médicale.

L’ANSM peut encadrer des prescriptions non couvertes par l’autorisation de mise sur le marché (AMM), sous réserve :

• d’un besoin thérapeutique,
• et d’une présomption de rapport bénéfice/risque favorable, notamment issue de données scientifiques publiées d’efficacité et de tolérance.

A cette fin, l’ANSM élabore des cadres de prescription compassionnelle (CPC) pour une durée de 3 ans, renouvelable.

Les signalements de situations pouvant donner lieu à l’instruction d’un CPC peuvent provenir, dans leurs champs d'intervention respectifs :

• de l'Institut national du cancer ; 
• des centres de référence et des centres de compétence au sein de chacune des filières de santé définies au niveau national pour la prise en charge des maladies rares, selon des modalités fixées par un arrêté du ministre chargé de la santé ;
• des conseils nationaux professionnels compétents mentionnés à l'article L. 4021-3 ;
• de toute association de patients agréée au titre de l'article L. 1114-1. 

Le délai d’évaluation est adapté par l’ANSM au contexte de chaque signalement ; il peut être de quelques semaines à quelques mois.

L’ANSM élabore et publie les CPC, le cas échéant assortis d’un PUT-SP.

Les projets de CPC et le cas échéant de PUT-SP sont préalablement adressés pour commentaires au titulaire de l’AMM de la (des) spécialité(s) concernée(s) ou à l’entreprise qui en assure l’exploitation, avec la date envisagée d’entrée en vigueur.

Le titulaire ou l’exploitant est ensuite informé par l'ANSM de la publication du CPC sur son site Internet.

Le laboratoire exploitant au titre de l’AMM est également en charge de l’exploitation du médicament dans le cadre du CPC. De plus, il met en place et finance le suivi des patients tel qu’imposé par le PUT-SP le cas échéant.

Un PUT-SP est obligatoire pour tous les produits en AAC. Le suivi des patients sera demandé au laboratoire par l’ANSM pour tout nouveau médicament en développement ou en fonction du recul existant sur les conditions d'utilisation du médicament dans l'indication concernée.

Une proposition de PUT-SP peut être demandée par l’ANSM dès la première demande d’AAC pour un médicament dans une indication précise (Art R5121-74-1 du CSP).

Un modèle de PUT-SP détaillant les informations à intégrer est disponible sur le site de l’ANSM : Accès compassionnel - ANSM (sante.fr)

Le PUT-SP peut exiger ou non le recueil systématique de données sur l’efficacité ou la sécurité du médicament pour chaque patient.

Le PUT-SP permet d’assurer une surveillance étroite des patients traités. Le protocole précise notamment l'indication concernée, la posologie, les conditions de prescription et de délivrance, les obligations relatives à la pharmacovigilance et, le cas échéant, les données de suivi portant sur l'efficacité, la sécurité et les conditions d'utilisation fixées par l'ANSM ainsi que le CRPV (centre régional de pharmacovigilance) en charge du suivi. Les informations recueillies sont adressées par les prescripteurs au laboratoire qui les compile sous forme d’un rapport périodique de synthèse qu’il transmet alors à l’ANSM. Ce rapport comporte une synthèse de toutes les informations recueillies et une analyse du rapport bénéfice/risque, qui sera analysé par l’ANSM en collaboration avec le CRPV en charge du suivi le cas échéant. Un résumé de ce rapport validé par l’ANSM est ensuite transmis par le laboratoire aux professionnels de santé concernés et publié sur le site de l'ANSM

Les délais de réponse de l’ANSM aux demandes d’AAC dépendent, d’une part de l’urgence thérapeutique et d’autre part, de l’état des connaissances actuelles sur le médicament.

Ainsi :

• Lorsque le médicament est déjà inscrit sur le référentiel et que la demande est conforme aux critères d’octroi, la décision est immédiate.
• Lorsque le médicament n’a jamais été évalué ou que la demande concerne un médicament référencé mais pour un usage thérapeutique hors critère d’octroi, le délai de réponse tient compte du délai de transmission des données requises par le laboratoire et de leur évaluation.

Cette évaluation porte d’une part, sur le médicament (sa qualité pharmaceutique, sa sécurité d’emploi et son efficacité dans l’indication revendiquée) et, d’autre part, sur la situation clinique du patient telle qu’indiquée par le prescripteur.

L’octroi ou le refus d’une AAC est adressé par l’ANSM au prescripteur et à la PUI (pharmacie à usage intérieur) via e-saturne. La décision est téléchargeable par ces professionnels dans e-saturne. Dans le cas d’un avis favorable, cette décision indique la durée de traitement (de 1 jour à 1 an maximum) et le laboratoire auprès duquel le médicament peut être commandé par la PUI.

La PUI passe commande auprès du laboratoire ou d’un intermédiaire sur la base de l’AAC délivrée par l’ANSM.

L’AAC vaut autorisation d’importation.

Lorsque la spécialité n’est pas disponible en France, le pharmacien de l’établissement de santé l’importe lui-même ou par l’intermédiaire d’un établissement pharmaceutique. La commande doit alors être accompagnée d’une copie de l’AAC délivrée par l’ANSM.

La constitution de stocks de médicaments en AAC par les PUI peut être autorisée par l’ANSM pour répondre aux situations d’extrême urgence thérapeutique ou pour d’autres situations cliniques de survenue fréquente au sein d’un même établissement.

Les demandes dûment motivées de constitution de stocks par les PUI, pour des produits en AAC, se font sur document à en-tête de la PUI et mentionnent notamment l’indication pour laquelle le produit sera utilisé. Elles sont adressées par mail sur la boite : aac@ansm.sante.fr.

Bien que disponible en stock, le médicament ne pourra ensuite être dispensé par la pharmacie qu’après avoir obtenu de l’ANSM une AAC pour un patient identifié, sauf cas particuliers où le médicament est destiné à être utilisé en situation d’extrême urgence clinique.

L’AAC peut être refusée, notamment pour les raisons suivantes :

• existence d’alternative thérapeutique appropriée bénéficiant d’une AMM en France et disponible sur le marché,
• absence d’éléments nécessaires et suffisants permettant de présumer de l’efficacité et de la sécurité du médicament dans la situation clinique du patient,
• utilisation demandée dans un objectif d’investigation,
• inclusion possible dans un essai clinique ou d’un accès précoce en cours.

Cette décision peut faire l’objet d’un recours gracieux auprès de la Directrice général) de l’ANSM et/ou d’un recours contentieux auprès du tribunal administratif compétent, dans un délai de 2 mois à compter de la date de notification.

Les situations suivantes ne relèvent pas du cadre des AAC :

• l’utilisation de spécialités dans un objectif d’investigation. En effet, la décision d’AAC ne doit pas freiner la mise en œuvre ou la poursuite d’essais cliniques permettant d’apporter des réponses précises et indispensables sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un médicament. D'une façon générale, et notamment à un stade précoce du développement des médicaments, les essais cliniques doivent toujours être privilégiés.
• les poursuites de traitement en fin d’essai clinique : elles doivent être garanties par un amendement au protocole initial ou par la mise en place d’un essai de poursuite de traitement,
• l’utilisation d'une préparation hospitalière ou magistrale réalisée à partir d’une spécialité ne disposant pas d’AMM en France ; dans ce cas, la spécialité doit faire l’objet d’une demande d’autorisation d’importation auprès de l’ANSM,
• les médicaments bénéficiant d’une autorisation d’importation délivrée par l’ANSM dans le contexte de l’indisponibilité du médicament français (en raison d’une rupture de stock, d’une absence de commercialisation ou d’un arrêt de commercialisation notamment).
• Les utilisations hors AMM des médicaments disponibles en France.

Les mentions minimales de l’étiquetage d’un médicament faisant l’objet d’une AAC sont listées à l’Article R5121-145 du CSP et sont les suivantes :

• la dénomination du médicament ou, le cas échéant, son nom de code ou sa dénomination commune internationale ;
• le nom ou la raison sociale et l'adresse de l'entreprise ;
• le numéro du lot de fabrication ;
• la voie et, s'il y a lieu, le mode d'administration du médicament ;
• la date de péremption ;
• le cas échéant, les indications nécessaires à la bonne conservation du médicament.

Ces mentions minimales peuvent être rédigées dans une autre langue que le français. Toutefois, en cas de risque majeur d’incompréhension ou d’erreur, un contre-étiquetage ou une notice explicative en français pourra être demandée aux laboratoires pour une utilisation sûre du médicament.

Les exigences en termes de sérialisation, braille, pictogrammes (conduite, grossesse, photosensibilisation, triman/infotris, etc.) ne s’appliquent pas mais peuvent être mises en œuvre.

L’ANSM fixe les CPD dans la décision d’AAC conformément aux dispositions prévues aux articles R. 5121-77 et suivants du CSP.

Le classement d'un médicament dans la catégorie des médicaments réservés à l’usage hospitalier implique que sa prescription, sa dispensation ainsi que son administration soient effectuées au sein d'un établissement de santé (public ou privé).

De plus, dans certains cas, la prescription peut être restreinte à certaines catégories de prescripteurs.

Les médicaments bénéficiant d’AAC ne sont pas disponibles en pharmacie d’officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmaciens gérants des PUI (pharmacies à usage intérieur) des établissements de santé ou par le pharmacien mentionné à l'article L. 5126-10.

Lorsque le médicament bénéficiant d'une AAC n'est pas réservé à l’usage hospitalier, il est réputé inscrit sur la liste prévue à l’article L. 5126-6 du code de la santé publique (liste de rétrocession) et peut être dispensé aux patients ambulatoires par les PUI des établissements de santé (publics ou privés) autorisées pour cette activité.

La déclaration se fait auprès du centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont dépend géographiquement le professionnel de santé ou auprès du laboratoire si le PUT-SP le prévoit.

Consulter la FAQ dédiée

Un modèle spécifique de rapport périodique de synthèse et de résumé concernant les AAC et les CPC est en cours d’élaboration par l’ANSM. Les modèles de rapport et de résumé disponibles pour les AAP (disponible sur le site internet de l’ANSM et sur celui de la HAS) peuvent en attendant être utilisés et adaptés aux AAC et CPC.

La périodicité des rapports de synthèse pour les AAC et CPC est définie au cas par cas par l’ANSM et précisée dans le PUT-SP.

Toute promotion d’un médicament en AAC est interdite, conformément à l’article L. 5122-3 du code de la santé publique. Néanmoins, compte-tenu de la spécificité des médicaments en AAC, une information non promotionnelle des professionnels de santé établie en liaison avec l’ANSM peut être nécessaire. Dans ce cas, celle-ci est préalablement adressée pour validation par l’ANSM avant diffusion.

Lorsqu’un médicament disponible en AAC obtient une AMM, l’ANSM fixe la date à laquelle cesse la délivrance de ces autorisations. Cette date correspond au délai nécessaire (maximum de 3 mois après l’octroi de l’AMM) de mise en conformité du médicament aux dispositions de l’AMM. En cas de difficultés, le laboratoire peut demander une dérogation à l’ANSM.

Les conditions pour obtenir une AAP (cf article L.5121-12 du CSP) sont les suivantes :

• le rapport bénéfice /risque est présumé favorable c’est-à-dire que l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées au vu des résultats d’essais thérapeutiques (pour les médicaments ne disposant pas d'une AMM dans l'indication considérée) ;
• Le médicament doit être destiné à traiter des maladies graves, rares ou invalidantes ;
• Il n'existe pas de traitement approprié disponible ;
• La mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée ;
• Le médicament est présumé innovant, notamment au regard d'un éventuel comparateur cliniquement pertinent.

Le délai d’évaluation d’une demande d’AAP est de 3 mois (hors période de suspension du délai) à compter de la délivrance de l’accusé de réception du dossier complet par la HAS, tel que rappelé dans les infographies "Accès précoce à un médicament avant AMM" et "Accès précoce à un médicament après AMM" disponibles sur le site de l’ANSM. Ce délai peut être allongé d’un mois lorsque le nombre de demandes d’AAP est exceptionnellement élevé.

La HAS est responsable de la décision d’AP qu’elle soit pré ou post AMM. L’ANSM est chargée de rendre un avis sur le rapport bénéfices/risques pour les demandes d’AAP pré AMM.

L’ANSM est en charge de l’évaluation du rapport bénéfices /risque du médicament. La HAS évalue 4 autres critères et octroie ou non l’AAP. L’ANSM transmet à la HAS, au cours de l’instruction de la demande, son avis sur le rapport bénéfices /risques du médicament et sur les projets de RCP/Notice /Etiquetage et de PUT, avec le cas échéant une liste de questions pour le laboratoire. En cas de questions, l’instruction est interrompue (clock-stop) et le laboratoire dispose d’un maximum de 45 jours pour y répondre. Si l’avis de l’ANSM sur le rapport bénéfices /risques est présumé favorable ; la HAS finalise son évaluation dans le délai restant et rend une décision dans les 90 jours suivant l’accusé de réception du dossier complet. En cas d’avis sur le rapport bénéfices /risques présumé défavorable, la HAS rendra automatiquement une décision de refus sur la demande d’AAP.

Le PUT mis en place dans le cadre des AAC est dit « allégé ». Il sera donc à mettre à jour et à compléter en intégrant les exigences de la HAS, notamment sur le recueil de données à conduire dans le cadre d’un AP (cf guide dépôt).

Pour les demandes d’AAP pré-AMM, l’ANSM rend un avis sur le rapport bénéfices /risques accompagné des projets de RCP, notice et étiquetage. Des échanges peuvent donc se tenir directement entre ANSM et demandeurs sur ces documents, avec information de la HAS sans nécessairement passer par Sesame.

L’ANSM peut également modifier, à la demande du laboratoire ou de sa propre initiative, le RCP, la notice et l’étiquetage d’un médicament après la décision d’AAP si les modifications sont nécessaires au vu de l’évolution des connaissances et qui ne portent pas sur l’indication thérapeutique.

Pour les AAP post-AMM, le RCP, la notice et l’étiquetage sont ceux approuvés dans le cadre de l’AMM.

L’information produit (RCP, Notice, Etiquetage), dans sa version définitive, pour une AAP pré-AMM n’est disponible que lors de la décision d’octroi de l’AAP par la HAS. Cependant, pour accélérer la mise à disposition du produit, l’ANSM transmet au laboratoire, en parallèle de la transmission de son avis à la HAS, le projet d’étiquetage qu’elle aura validé.

Les décisions d’AAP sont octroyées par la HAS et comprennent les éléments suivants : l’avis conforme de l’ANSM en cas de demande d’AAP pré-AMM, le RCP/Notice/Etiquetage et le PUT-RD. Elles sont adressées au laboratoire via la plateforme Sésame, ainsi qu'au Ministère et, le cas échéant, à l’ANSM pour les demandes concernant les AAP pré-AMM.

Le médicament devra alors bénéficier d’une AMM et d’une prise en charge correspondante pour être mis sur le marché français. Le produit ne pourra donc pas être mis à disposition en anticipé par le biais de l’accès précoce.

Toutefois, en cas d’AAC préexistantes à la demande d’AAP, l’absence ou le refus de demande d’AAP ne fait obstacle ni au maintien d'une AAC en cours de validité ni à son renouvellement pour tenir compte de la situation particulière d'un patient donné (dans le cadre de poursuites de traitements uniquement).

Le laboratoire doit mettre le médicament à disposition dans un délai de 2 mois après l’octroi d’une AAP.

Le laboratoire doit fournir le produit conformément aux annexes de l’AAP (notice/étiquetage). En particulier le projet d’étiquetage comporte au minimum les informations mentionnées à l’article R. 5121-144 du CSP et rédigées en français. En cas de difficultés, le laboratoire peut demander une dérogation d’étiquetage dans son dossier de demande d’AAP ; cette dérogation est évaluée par l’ANSM et transmise à la HAS avec son avis sur le rapport bénéfices /risques.

Le conditionnement commercial (conforme à l’AMM) doit être mis à disposition. En cas d’AAP pré AMM, ce conditionnement commercial doit être mis à disposition dans les 3 mois suivant l’AMM. En cas de difficultés, le laboratoire peut demander une dérogation à l’ANSM.

• Pour une demande d’AAP pré AMM pour un médicament ne disposant pas encore d’AMM: l’ANSM octroie un code CIP spécifique.
• Pour une demande d’AAP pré AMM pour un médicament disposant déjà d’une AMM (équivalent d’une extension d’indication), l’ANSM n’octroie pas de nouveau code CIP. Le code CIP de l’AMM ou de la « blue box » est utilisé pour l’AAP, sauf si l’AAP concerne une nouvelle présentation non enregistrée dans l’AMM

Une commercialisation dans le cadre d'un accès précoce post-AMM doit être déclarée à l'ANSM en application de l'article L. 5124-5 du code de la santé publique.

Le laboratoire peut demander via Sesame une modification du PUT et /ou des annexes de l’AAP.

L’ANSM peut également modifier de sa propre initiative ou à la demande du laboratoire le RCP et la notice à l’exception de l’indication thérapeutique.

La HAS peut également modifier une AAP ou le PUT-RD à la demande du laboratoire, de sa propre initiative ou à la demande des ministres chargés de la santé ou de la sécurité sociale.

Les contenus du rapport périodique de synthèse des AAP et du résumé sont définis dans des modèles disponibles sur le site internet de l’ANSM et sur celui de la HAS. Le rapport peut être rédigé en anglais mais le résumé est obligatoirement en français.

La périodicité des rapports de synthèse pour les AAP est définie par la HAS, sur proposition de l’industriel dans le dossier de demande d’AAP, cf guide de dépôt.

Les résumés des rapports, une fois validés par l’ANSM et la HAS, sont adressés par le laboratoire aux prescripteurs, aux pharmaciens concernés ainsi qu’à l’ensemble des CRPV et des centres anti-poisons, pour information, selon une fréquence fixée dans le PUT-RD. Ces résumés sont également publiés sur les sites Internet de l’ANSM et de la HAS.

Toute promotion d’un médicament en AAP avant son AMM est interdite. La promotion d’un médicament faisant l’objet d’une AAP est possible dès l’octroi de l’AMM et dans le respect des recommandations en vigueur de l’ANSM.

AAP pré-AMM : tout courrier d’information non promotionnelle à destination des professionnels de santé, notamment le courrier de démarrage de l’AAP, est proposé par le laboratoire et soumis à la validation préalable de l’ANSM et de la HAS, via la plateforme Sésame. L’absence de réponse au terme d’un délai d’un mois suivant l’accusé réception du projet de communication vaut accord. La cible de diffusion doit être en accord avec les conditions de prescription définies dans le cadre de l’AAP et être pertinente au regard des professionnels de santé impliqués dans la gestion de l’AAP. Elle est limitée aux prescripteurs spécialistes et/ou habilités à prescrire dans la pathologie concernée par l’AAP et aux pharmaciens hospitaliers concernés.

AAP post-AMM : Sauf s'il s'agit d'une information concernant la sécurité d'emploi, le laboratoire n'a pas d'obligation de soumettre de projet de communication dans le cadre d’un Accès Précoce post AMM. L'information dans ce cadre doit toutefois être décorrélée de la promotion au titre de l'AMM et doit conduire à consulter exclusivement le PUT-RD et autres documents (comme des MARRs) validés pour l'accès précoce.