L’article 2 (2), paragraphes 1 et 2, du règlement relatif aux essais cliniques définit un essai clinique comme une étude clinique remplissant l’une des conditions suivantes : « a) l’affectation du participant à une stratégie thérapeutique en particulier est fixée à l’avance et ne relève pas de la pratique clinique normale de l’État membre concerné ; b) la décision de prescrire les médicaments expérimentaux est prise en même temps que la décision d’intégrer le participant à l’essai clinique ; ou c) outre la pratique clinique normale, des procédures de diagnostic ou de surveillance s’appliquent aux participants. »

L’article 2 (2), paragraphe 1, du règlement relatif aux essais cliniques définit une étude clinique comme toute investigation en rapport avec l’homme destinée : « a) à mettre en évidence ou à vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou les autres effets pharmacodynamiques d’un ou de plusieurs médicaments ; b) à identifier tout effet indésirable d’un ou de plusieurs médicaments ; ou c) à étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion d’un ou de plusieurs médicaments ; dans le but de s’assurer de la sécurité et/ou de l’efficacité de ces médicaments. »

L’article 2 (2), paragraphe 3, du règlement relatif aux essais cliniques définit un essai clinique à faible niveau d’intervention comme une étude clinique remplissant l’ensemble des conditions suivantes :
« les médicaments expérimentaux, à l’exclusion des placebos, sont autorisés ; selon le protocole de l’étude clinique : i) les médicaments expérimentaux sont utilisés conformément aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché ; ou ii) l’utilisation des médicaments expérimentaux est fondée sur des données probantes et étayée par des publications scientifiques concernant la sécurité et l’efficacité de ces médicaments expérimentaux dans l’un des États membres concernés ; et les procédures supplémentaires de diagnostic ou de surveillance impliquent au plus un risque ou une contrainte supplémentaire minimale pour la sécurité des participants par rapport à la pratique clinique normale dans tout État membre concerné. »

L’article 2 (2), paragraphe 4, du règlement relatif aux essais cliniques définit une étude non interventionnelle comme une « étude clinique autre qu’un essai clinique ». Ainsi, une étude est non interventionnelle dès lors qu’elle ne remplit aucune des conditions caractérisant un essai clinique.

L’article 2 (2), paragraphe 14, du règlement relatif aux essais cliniques définit le promoteur comme « une personne, une entreprise, un institut ou une organisation responsable du lancement, de la gestion et de l’organisation du financement d’un essai clinique ».

L’article 2 (2), paragraphe 25, du règlement relatif aux essais cliniques définit le début d’un essai clinique comme le moment où se produit « le premier acte de recrutement d’un participant potentiel en vue d’un essai clinique donné ». Ainsi, sauf si le protocole en donne une autre définition, la date de début d’un essai clinique est la date de l’ouverture du recrutement pour cet essai dans un État membre concerné.

L’article 2 (2), paragraphe 5, du règlement relatif aux essais cliniques définit un médicament expérimental (ME) comme « un médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris en tant que placebo, lors d’un essai clinique ».

La directive sur les essais cliniques sera abrogée le jour de l’entrée en vigueur du règlement relatif aux essais cliniques, conformément à l’article 96 de ce dernier. Toutefois, une période de transition sera appliquée à la suite de l’entrée en vigueur du règlement, conformément aux dispositions de l’article 98. Dans le cadre de cette période de transition, la directive sur les essais cliniques continuera de s’appliquer pendant encore trois ans après l’entrée en vigueur du règlement dans les cas suivants :

• dossiers de demande d’essai clinique déposés avant l’entrée en vigueur du règlement relatif aux essais cliniques ; et
• dossiers de demande d’essai clinique déposés au cours de la première année suivant l’entrée en vigueur du règlement, lorsque le promoteur choisit le régime de la directive.

Au terme de la troisième année suivant son entrée en vigueur, seul le règlement relatif aux essais cliniques sera applicable et tous les essais relèveront de son régime.

Ces essais cliniques ne bénéficient pas de la période de transition prévue par le règlement relatif aux essais cliniques. Par conséquent, ils ne pourront pas être poursuivis après son entrée en vigueur. Si un essai ne peut être interrompu sans nuire à la sécurité des patients ou à la rigueur scientifique, le promoteur doit demander une nouvelle autorisation pour cet essai, conformément aux dispositions du règlement.

Le changement peut s’effectuer dès l’entrée en vigueur du règlement relatif aux essais cliniques et jusqu’à la fin des trois années de transition, sans qu’il soit nécessaire d’interrompre ou de suspendre l’essai clinique. Les promoteurs doivent tenir compte du délai nécessaire pour la procédure d’autorisation au titre du règlement relatif aux essais cliniques (60 jours au maximum).

Seuls les essais cliniques dont les exigences essentielles sont conformes au règlement relatif aux essais cliniques peuvent passer du cadre de la directive sur les essais cliniques à celui du règlement relatif aux essais cliniques. À cet égard, les promoteurs sont responsables de l’évaluation de la conformité. Les États membres peuvent prendre des mesures correctives, aux termes de l’article 77 du règlement, s’ils constatent qu’un essai dorénavant régi par celui-ci n’en respecte pas les dispositions.

Les essais cliniques transposés sont régis par le règlement relatif aux essais cliniques à partir de leur approbation (tacite) en vertu de celui-ci. Dès cet instant, toutes les exigences du règlement s’appliquent (ex. : obligations de notification, procédures de notification de sécurité, exigences d’archivage, et règles de procédure concernant les demandes de modifications substantielles ou d’élargissement à un autre État membre).

Si un essai clinique ne respecte pas les dispositions du règlement relatif aux essais cliniques, le promoteur doit présenter une demande de modification substantielle en vertu de la directive sur les essais cliniques avant de pouvoir passer sous le régime du règlement, en précisant son intention de mettre à niveau l’essai conformément à la nouvelle réglementation. Une fois la modification substantielle acceptée, le promoteur peut entreprendre les procédures décrites ci-dessous pour faire passer l’essai clinique sous le régime du règlement.

Conformément à l’article 5 du règlement relatif aux essais cliniques, le promoteur dépose un dossier de demande initiale via le système d’information sur les essais cliniques (CTIS) en s’appuyant, en principe, sur le dossier existant déjà évalué par les États membres. Aux fins de cette procédure, il est toutefois nécessaire de fournir une nouvelle lettre d’accompagnement, de remplir un nouveau formulaire de demande (parties I et II) dans le CTIS et, pour les essais cliniques multinationaux, de disposer d’un protocole harmonisé ou au moins consolidé.

L’article 81 (4) du règlement relatif aux essais cliniques stipule que, par défaut, les informations de la base de données de l’UE sont accessibles au public, sauf s’il convient d’en préserver la confidentialité pour un motif valable (ex. : protection des données à caractère personnel, informations confidentielles à caractère commercial, ou protection de communications confidentielles entre des États membres durant l’élaboration d’un rapport d’évaluation). En principe, les rapports d’évaluation portant sur les parties I et II sont rendus publics au moment de la décision. Toutefois, leur publication peut être reportée respectivement par l’État membre responsable et les États membres concernés, dans le respect des délais de report fixés par le promoteur lors du dépôt de la demande initiale.

Par défaut, les données des essais cliniques publics sont toujours rendues publiques le plus tôt possible, conformément à la volonté du règlement relatif aux essais cliniques d’améliorer la transparence des essais cliniques et de leurs résultats au sein de l’UE. Cela étant, à moins qu’un intérêt public supérieur n’en justifie la divulgation, les informations contenues dans le dossier de demande ne sont pas rendues accessibles au public avant qu’une décision ne soit prise concernant l’essai clinique. En règle générale, l’ensemble des données et documents du système sont rendus publics, à quelques exceptions près aux fins suivantes :

• protection des données à caractère personnel ;
• protection d’informations confidentielles à caractère commercial, notamment en tenant compte du statut de l’autorisation de mise sur le marché du médicament, à moins qu’un intérêt public supérieur ne justifie la divulgation ;
• protection de communications confidentielles entre des États membres concernant l’élaboration du rapport d’évaluation ;
• surveillance effective de la conduite d’un essai clinique par des États membres.

À noter que les promoteurs peuvent choisir de différer la publication de données/documents spécifiques (tels que le protocole, la notice d’information pour les participants, le dossier du médicament expérimental (DME) ou la brochure pour l’investigateur) jusqu’à 5 voire 7 ans après la fin de l’essai. Le résumé des résultats d’un essai clinique doit être rendu public dans un délai de 12 mois à compter de la fin de l’essai, sa publication pouvant être reportée, dans le cas des essais cliniques de médicaments (catégorie I) et moyennant une justification, jusqu’à 30 mois au maximum après la fin de l’essai (soit un report de 18 mois).

À partir de l’entrée en vigueur du règlement européen 536/2014 (« règlement relatif aux essais cliniques »), CTIS devient le portail unique pour les informations sur les essais cliniques dans l’UE, avec des normes de sécurité optimales pour les participants. Il prend en charge les procédures administratives quotidiennes des autorités et des promoteurs tout au long du cycle de vie des essais cliniques, grâce à des outils de collaboration et de communication pour les promoteurs et les autorités ainsi que pour les autorités entre elles. Il propose également des fonctions de flux de travail, de gestion des documents et de rapport. Enfin, CTIS renforce la transparence pour le grand public au niveau des données des essais cliniques menés dans l’UE grâce à un site web public.

CTIS conserve différents types de données pour prendre en charge les activités des utilisateurs de ses deux espaces de travail. Ces données incluent :

• Les données renseignées par les utilisateurs : les données saisies dans le système lorsqu’un dossier de demande est complété ou évalué, ainsi que les pièces jointes déposées dans certaines sections d’une demande ou d’un dossier (ex. : lettre d’accompagnement ; informations sur le protocole ; informations sur le médicament, notamment les parties « Qualité » et « Sécurité et efficacité » du DME ; plan d’investigation pédiatrique ; preuve de paiement des frais ; formulaire de consentement éclairé ; rapports annuels sur la sécurité ; documents à examiner dans le cadre d’une demande d’information ; etc.).
• Les données extraites d’autres bases de données qui interagissent avec CTIS, telles que :
  • des données sur les médicaments issues du Dictionnaire européen des médicaments (Extended EudraVigilance medicinal product dictionary, XEVMPD) ;
  • des données sur les utilisateurs (nom, prénom, adresse e-mail ou identifiant, etc.) extraites du système IAM ;
  • des données sur les organisations (nom, adresse, etc.) issues du service OM.

CTIS interagit avec d’autres bases de données et systèmes qui lui apportent des informations utiles, telles que les identifiants des utilisateurs, les informations sur les médicaments et les coordonnées des organisations qui sont nécessaires pour déposer un dossier de demande, et augmentent sa capacité de stockage. Ces bases de données et systèmes sont tous gérés par l’AEM. Il s’agit de :

• Identity Access Management (IAM) : un système d’authentification centralisé qui permet de se connecter à CTIS et à d’autres systèmes et applications gérés par l’AEM. Tous les utilisateurs doivent posséder un compte IAM pour pouvoir accéder à CTIS. IAM fournit à CTIS des informations utiles sur les utilisateurs, telles que nom, prénom, adresse e-mail ou identifiants ;
• SharePoint : un espace de stockage centralisé pour les documents enregistrés par les utilisateurs de CTIS, grâce auquel ils peuvent visualiser et télécharger des documents ;
• Dictionnaire européen des médicaments (EudraVigilance medicinal product dictionary, XEVMPD) : une source de données de qualité pour CTIS concernant les médicaments autorisés et expérimentaux. Les promoteurs doivent fournir ces informations lorsqu’ils remplissent un dossier/une demande ;
• Organisation Management Services (service OM) : dictionnaire centralisé de données sur les organisations, notamment noms et coordonnées. CTIS extrait des informations de cette base de données pour les utilisateurs qui représentent une organisation. Il peut également l’alimenter lorsqu’une nouvelle organisation est créée directement depuis CTIS.

Les informations issues d’autres bases de données et systèmes sont copiées dans CTIS telles qu’elles apparaissent au moment de leur extraction. Elles ne sont pas mises à jour automatiquement dans CTIS lorsqu’elles sont modifiées dans la base de données d’origine. Cela s’explique par des questions légales de sécurité. En effet, CTIS doit refléter les données telles qu’elles étaient au moment du dépôt de la demande par le promoteur ou de l’évaluation par un État membre.

Les données renseignées par le promoteur dans le cadre de la demande d’essai clinique peuvent être mises à jour ultérieurement grâce à une demande d’information ou de modification, substantielle ou non.

L’outil de reporting décisionnel permet aux utilisateurs État membre d’accéder à des rapports types sur les essais cliniques enregistrés dans CTIS et de générer des rapports sur la base d’un ensemble de paramètres. Les rapports disponibles concernent par exemple : la charge de travail des États membres responsables, les dépôts de demandes d’essai clinique dans le temps, les médicaments expérimentaux utilisés dans les essais cliniques, etc.

Un groupe d’utilisateurs représentatifs issu d’États membres, de promoteurs et de la Commission européenne participent au développement du système depuis mars 2019. Ils font régulièrement des retours sur les différentes versions pour s’assurer que le système respecte les exigences du règlement relatif aux essais cliniques tout en répondant aux besoins opérationnels du secteur et des autorités réglementaires.

Des informations d’ordre général sur l’avancée du développement du CTIS sont disponibles sur le site Web de l’AEM : https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/clinical-trials/clinical-trial-regulation.

Une fois le système mis en service, une équipe de maintenance sera constituée pour répondre aux demandes d’assistance. Comme pour les autres systèmes gérés par l’AEM, celles-ci seront transmises via un « centre d’assistance » (Service Desk). Le centre d’assistance général de l’AEM est disponible à cette adresse : https://servicedesk.ema.europa.eu/jira/servicedesk/customer/user/login?nokerberos&destination=portals.

CTIS est disponible dans toutes les langues officielles de l’UE, conformément aux dispositions de l’article 81 (8) du règlement relatif aux essais cliniques : « L’interface utilisateur de la base de données de l’Union est disponible dans toutes les langues officielles de l’Union ».

Pour se connecter à CTIS, l’utilisateur doit d’abord demander la création d’un compte IAM, IAM étant la solution centralisée de l’AEM pour la gestion des comptes d’utilisateurs. À cette fin, il doit se rendre sur la page de connexion du CTIS et s’enregistrer en cliquant sur « Enregistrer de nouveaux utilisateurs » (Register New Users). Les champs « prénom », « nom », « adresse e-mail », « mot de passe » et « téléphone portable » (optionnel) sont à remplir. Ils sont intitulés first name, last name, email, password, et mobile phone (optional) en anglais. Ces renseignements seront enregistrés dans IAM. L’utilisateur reçoit alors une confirmation d’inscription, un lien d’activation et son nom d’utilisateur. En cas de perte du mot de passe, le bouton « Mot de passe oublié ? » (Forgot password?) lui permettra de le réinitialiser. L’utilisateur pourra ensuite utiliser le système une fois qu’un administrateur lui aura assigné un rôle.

Quel que soit l’espace de travail, les utilisateurs peuvent visualiser les dossiers de demande d’essai clinique dans lesquels ils ont un rôle. Cela étant, les utilisateurs des deux espaces de travail ne voient pas exactement les mêmes informations au même moment. Par exemple :
Les utilisateurs « Autorité » (Authority workspace) n’ont pas accès aux projets de demande d’essai clinique préparés par les promoteurs. Les dossiers n’apparaissent qu’une fois déposés pour évaluation auprès des États membres concernés.

Les utilisateurs « Promoteur » (Sponsor workspace) ne peuvent pas voir les évaluations en cours des États membres concernés. Ils n’ont accès qu’au rapport d’évaluation final.

Ce principe s’applique de la même façon à toutes les autres données liées aux essais cliniques préparées et enregistrées dans CTIS par les promoteurs et les autorités.

CTIS propose deux options de recherche avancée, l’une axée sur les essais et l’autre sur les dossiers de demande :

• La Recherche avancée d’essais (Trials Advanced Search) : retourne une liste d’essais cliniques qui correspondent à un ensemble de paramètres choisis, tels que : États membres concernés, médicament expérimental, dates de début et de fin d’essai, numéro de protocole ou statut du recrutement.
• La Recherche avancée de demandes (Application Advanced search) : retourne une liste d’essais cliniques contenant des demandes qui correspondent aux paramètres de recherche saisis, tels que : type de demande (initiale, de modification substantielle ou d’élargissement à un autre État membre concerné), statut de la demande (caduque, autorisée, retirée, pas autorisée, etc.), État membre concerné, processus d’évaluation dans le cadre de la demande (validation, évaluation de la partie I, évaluation de la partie II et décision), ou date de dépôt, de décision ou de validation.

Ces deux options de recherche ont plusieurs paramètres en commun (ex. : statut général de l’essai, domaine thérapeutique, substance active, nom du médicament ou États membres concernés). Toutefois, la fonction de recherche avancée axée sur les essais cliniques contient des paramètres spécifiques à la recherche d’essais, tandis que la fonction de recherche avancée axée sur les demandes contient des paramètres spécifiques à la recherche des dossiers de demande.

La fonction de recherche retourne un maximum de 200 résultats par recherche, en raison de la performance du système (rapidité, réactivité, etc.). Si l’utilisateur ne trouve pas l’essai clinique qui l’intéresse, il doit réitérer sa recherche en l’affinant.
La page de résultats peut afficher jusqu’à 100 résultats au maximum. L’utilisateur peut indiquer le nombre de résultats qu’il souhaite voir par page (10, 20, 50 ou 100).
L’utilisateur peut également télécharger au format CSV la liste des essais cliniques apparaissant sur une page de résultats en cliquant sur le bouton « Télécharger les essais cliniques » (Download trials). L’utilisateur peut aussi sélectionner dans cette liste les essais qui l’intéressent et cliquer sur « Commencer le téléchargement » (Start download).
Ces principes s’appliquent aux résultats des recherches dans tous les onglets du CTIS (« Notices et alertes », « Tâches », « Demande d’information », etc.).

L’utilisateur peut visualiser le statut global d’un essai clinique sur la page « Synthèse » (Summary). L’essai peut apparaître comme « Autorisé » (Authorised), « En cours d’évaluation » (Under evaluation), « Arrêté » (Halted), etc.
En outre, l’utilisateur peut également consulter le statut d’un dossier de demande dans chaque État membre concerné, en cliquant sur le bouton « + Info » dans la sous-section « Demandes et modifications non substantielles » (Application and Non-substantial modification), située en bas de la page.
Enfin, en ouvrant le dossier de demande d’essai clinique, l’utilisateur peut afficher et télécharger une synthèse graphique détaillée du statut de la demande, dans la section « Agenda » (Timetable). Cette synthèse fournit des informations détaillées sur le statut et les phases de l’évaluation du dossier.

Une notice est un message qui informe l’utilisateur qu’un évènement est survenu dans le cycle de vie d’un essai clinique pour lequel il a un rôle (ex. : « une demande initiale a été déposée », « une notification de violation grave a été envoyée », « une décision a été transmise », etc.).

Une alerte est un message qui informe l’utilisateur qu’une action est requise de sa part concernant un essai clinique pour lequel il a un rôle (ex. : « une mesure corrective a été prise », « date d’échéance pour les observations », « aucun État membre concerné volontaire », « demande d’information envoyée au promoteur » ou « date d’échéance pour répondre à la demande d’information »).

Une notice est un message envoyé automatiquement par le système pour informer l’utilisateur qu’un évènement est survenu dans le cycle de vie d’un essai clinique pour lequel il a un rôle. Les notices apparaissent dans l’onglet « Notices et alertes ».

Une notification est un évènement qui ne peut survenir qu’une fois que l’essai clinique a été autorisé. C’est une information activement saisie dans le système par un promoteur via le sous-onglet « Notifications » de la page d’un essai clinique. Les notifications envoyées par les promoteurs peuvent concerner, par exemple, le recrutement des patients, un évènement inattendu, une violation grave ou une mesure de sécurité urgente.

Les utilisateurs reçoivent uniquement les notices et alertes liées aux essais cliniques de leur organisation ou de leur État membre (selon le cas) pour lesquels ils ont un droit d’accès et un rôle assigné dans CTIS. Les utilisateurs assignés au même rôle pour un essai clinique donné reçoivent donc les mêmes notices et alertes.

Il n’y a pas de limite au nombre d’administrateurs qu’une organisation ou un État membre peut avoir.
Dans l’espace de travail « Autorité » (Authority workspace), les administrateurs État membre peuvent déléguer la gestion des utilisateurs à des administrateurs Organisation nationale, ces organisations pouvant être des autorités nationales compétentes ou des comités d’éthique. Les administrateurs Organisation nationale ne peuvent assigner des rôles et autorisations qu’au sein de leur propre organisation.
De la même façon, dans l’espace de travail « Promoteur » (Sponsor workspace), les administrateurs Promoteur ne peuvent assigner le rôle « d’administrateur Essai clinique » (Clinical Trial administrator) qu’aux utilisateurs de leur organisation ou qui travaillent pour leur organisation.

Les rôles d’administrateurs tels que « administrateur État membre » ou « administrateur Promoteur » doivent être configurés dans IAM. Tous les autres rôles (y compris ceux « d’administrateur Organisation nationale » ou « d’administrateur Essai clinique » décrits à la section 4.1 ci-dessus) sont assignés directement dans CTIS par des utilisateurs disposant des autorisations d’administrateur nécessaires.
Un utilisateur disposant des autorisations d’administrateur nécessaires peut assigner des rôles aux membres de son organisation dans l’onglet « Gestion des utilisateurs » (User administration) grâce à la fonction « Assigner un rôle » (Assign a role). L’administrateur doit indiquer les données nécessaires (identifiant, numéro UE d’essai clinique, rôle, date, etc.) pour identifier l’utilisateur auquel il souhaite assigner un nouveau rôle. CTIS fournit une liste déroulante de rôles prédéfinis à partir de laquelle l’administrateur peut faire son choix.

Oui, un utilisateur peut être assigné à plusieurs rôles au sein d’une organisation ou d’un État membre. Il n’y a pas de limite au nombre de rôles qu’il peut posséder, outre le nombre total de rôles disponibles dans le système, ces rôles étant prédéfinis.

L’utilisateur peut voir les rôles qui lui sont assignés en cliquant sur son profil, dans le coin supérieur droit de l’interface du CTIS, puis sur « Mes rôles » (My roles).

Lorsqu’un utilisateur Promoteur fait une demande de rôle, celle-ci apparaît dans l’onglet « Gestion des utilisateurs » (User administration). C’est là que l’administrateur Promoteur peut l’approuver ou la rejeter. Aucune notice ni alerte n’est générée.

Non. Seuls les utilisateurs Promoteur peuvent faire une demande de rôle au sein de leur organisation.
Pour qu’un utilisateur Autorité ait un rôle, il faut qu’un administrateur Autorité lui en assigne un dans l’onglet « Gestion des utilisateurs » (User administration).

Quel que soit l’espace de travail, il est possible de révoquer n’importe quel rôle, à l’exception des rôles d’administrateur : « Administrateur État membre » (Member States administrator), « Administrateur Promoteur » (Sponsor administrator), « Administrateur Demande d’autorisation de mise sur le marché » (Marketing Authorisation Applications (MAA) administrator), « Administrateur Commission européenne » (European Commission administrator) et « Administrateur AEM » (EMA administrator). Ces rôles sont gérés dans IAM et ne peuvent pas être révoqués via CTIS.

Dans l’espace de travail Promoteur (Sponsor workspace), seul un utilisateur assigné au rôle de « rapporteur RAS » (ASR submitter) peut présenter un rapport annuel de sécurité d’un essai clinique.
Dans l’espace de travail Autorité (Authority workspace), seuls les utilisateurs assignés aux rôles « d’évaluateur RAS » (ASR assessor) et de « rapporteur de la décision sur le RAS » (ASR decision maker submitter) peuvent respectivement accéder aux rapports annuels sur la sécurité présentés par les promoteurs et transmettre les décisions correspondantes.

Non. CTIS est un système qui repose sur des rôles. Ainsi, dans l’espace de travail Promoteur (Sponsor workspace), les utilisateurs n’ont accès qu’aux rapports annuels sur la sécurité qui concernent les essais cliniques de leur organisation pour lesquels ils ont un rôle. De même, dans l’espace de travail Autorité (Authority workspace), les utilisateurs n’ont accès qu’aux rapports annuels sur la sécurité qui concernent les essais cliniques de l’État membre concerné qu’ils représentent.

Non. CTIS ne dispose pas d’un bouton Enregistrer pour les rapports annuels sur la sécurité. Pour envoyer un RAS, tous les champs nécessaires doivent être remplis sur le moment.