L'ANSM face à la COVID-19

L’ANSM s’est mobilisée au quotidien tout au long de l’année 2020, en lien étroit avec le ministère des Solidarités et de la Santé, les services de l’Etat et l'ensemble des acteurs de la santé, dans le contexte exceptionnel de la COVID-19. En tant que service public et agence de sécurité sanitaire, elle s’est organisée pour continuer à assurer ses missions essentielles et répondre à celles directement liées à la pandémie, tout en adoptant de nouvelles modalités de travail garantissant la sécurité de ses agents.

Dès le début de la pandémie, les équipes de l’ANSM se sont investies sur plusieurs volets afin d’anticiper les conséquences de la COVID-19 sur la disponibilité des médicaments et des dispositifs médicaux et encadrer les pratiques. Face à cette situation inédite, l’ANSM a eu pour seul objectif de contribuer à soigner les patients, qu’ils soient atteints de la COVID-19 ou qu’ils aient besoin de médicaments de manière ponctuelle ou continue dans le cadre du traitement d’une maladie chronique.
Ainsi, elle a accompagné et encadré les acteurs qui proposaient des solutions innovantes de fabrication de dispositifs médicaux et publié des avis et recommandations sur ceux indispensables à la prise en charge du patient (masques, ventilateurs, dispositifs d’oxygénothérapie).

Pour faciliter la mise en place d’essais cliniques portant sur la prise en charge des patients atteints de la COVID-19 et poursuivre dans les meilleures conditions de sécurité les autres essais, l’ANSM s’est engagée auprès des équipes de recherche afin d’adapter les conditions de la poursuite de la recherche clinique aux contraintes de la situation sanitaire et d’élaborer procédures accélérées d'évaluation.
Elle a également favorisé l’accès précoce à certains médicaments et dispositifs médicaux dans le traitement de la COVID-19 via un dispositif d’autorisation temporaire d’utilisation et un dispositif de dérogation.

Avec ses homologues européens, l’Agence s’est fortement mobilisée pour l’évaluation des vaccins contre la COVID-19 et a assuré, dès le lancement de la campagne de vaccination, une surveillance renforcée des effets indésirables.

Un dispositif de surveillance renforcée des traitements et dispositifs médicaux utilisés pour la prise en charge des patients touchés par la COVID-19 a par ailleurs été organisé en lien avec le réseau national des centres de pharmacovigilance (CRPV) et les professionnels de santé.

L’ANSM a également veillé à la bonne information, à la fois en interne et auprès de ses parties prenantes et du grand public, en communiquant tout au long de l’année sur ses actions et décisions.
L’Agence a assuré la gestion de la crise sanitaire tout en adaptant son organisation, afin d’assurer les conditions nécessaires à la sécurité de ses agents et au bon déroulement de leur travail.

Temps forts

Découvrez ici les temps forts de l'année 2020

Janvier - Février

22 janvier : déclenchement de la procédure de gestion des situations sanitaires à risque élevé (SRE)
Identification des médicaments et des dispositifs médicaux pouvant être touchés par la fermeture des usines chinoises et mobilisation des industriels afin de connaître l’état de leurs stocks jugés indispensables
Mise en place d’un suivi des dispositifs médicaux essentiels notamment en réanimation et recherche d’alternatives
27 janvier : activation du Centre de crise sanitaire (CCS) de la Direction générale de la santé

20 février : la SRE devient une SSE (situation sanitaire exceptionnelle)
21 février : mise en place de la cellule de crise ANSM
25 février : mise en place de la cellule « Plan de continuité de l’activité » (PCA)
27 février : création d’un « groupe contact » pour anticiper et gérer les tensions d’approvisionnement en dispositifs médicaux

En gras, les temps forts nationaux

Mars

1^er mars : mise en place d’un contrôle documentaire pour les tests diagnostic in vitro, notamment les tests RT-PCR du SARS-CoV-2
13 mars : mise en place d’un processus temporaire et dérogatoire pour l’utilisation de dispositifs médicaux alternatifs
17 mars :
- activation de la Cellule interministérielle de crise (CIC) et début du confinement
- généralisation du télétravail à l’ANSM
- encadrement des conditions de délivrance des médicaments à base de paracétamol
20 mars : essais cliniques : procédures accélérées pour l’évaluation des traitements de la COVID-19 et recommandations aux promoteurs sur les essais en cours
23 mars : l’état d’urgence sanitaire est déclaré
26 et 30 mars : restriction des conditions d’utilisation et de délivrance de Plaquénil (hydroxychloroquine) et Kalétra
30 mars : lancement de 2 enquêtes de pharmacovigilance pour la surveillance des effets indésirables chez des patients pris en charge dans le contexte de la COVID-19

Avril

1^er avril :
- création de la cellule Régulation des médicaments de réanimation
- première réunion du comité de suivi ANSM/CRPV sur les médicaments utilisés pour les patients atteints de la COVID-19
3 avril : autorisation à titre exceptionnel de médicaments à usage vétérinaire en cas de rupture de stocks
9 avril : mise en place de la cellule Anticipation
A partir du 20 avril : mise en place des comités hebdomadaires de suivi des effets indésirables des médicaments utilisés dans la prise en charge de la COVID-19 et publication chaque semaine des bilans sur le site de l’ANSM
21 avril : publication du premier point de situation sur l’usage des médicaments en ville durant l’épidémie de COVID-19 (sur les deux premières semaines du confinement)
23 avril : mise en place d’un suivi de PV renforcé des médicaments importés par Santé Publique France
27 avril : première régulation hebdomadaire de médicaments de réanimation en lien avec les ARS et le centre de crise sanitaire
23 avril : limitation de l’utilisation de substituts nicotiniques
28 avril :
- mise en place de conférences téléphoniques européennes sur les dérogations DM
- présentation de la stratégie nationale de déconfinement
29 avril : décision autorisant la collecte, la préparation, la conservation, la distribution et la délivrance du produit sanguin labile « plasma convalescent COVID-19 » et le soumettant à des conditions particulières d’utilisation dans l'intérêt de la santé publique

Mai - Juin - Juillet

7 mai : mise en place d’un groupe de travail relatif aux conséquences de la COVID-19 sur l’activité des CRPV
11 mai : première phase de déconfinement
12 mai : prorogation de l’état d’urgence sanitaire jusqu'au 10 juillet 2020 inclus
26 mai : suspension par précaution des essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine
28 mai : protocole ANSM sur le déconfinement de l’Agence
29 mai : lancement de l’enquête interne « Comment avez-vous vécu le confinement ? »

2 juin :
- deuxième phase du déconfinement
- retour progressif des agents sur site

15 juillet : octroi d’une ATU de cohorte pour le médicament remdesivir
27 juillet : dernière régulation hebdomadaire de médicaments de réanimation en lien avec les ARS et le centre de crise sanitaire

Août - Septembre

La France est désignée co-rapporteur au sein de l’Union européenne pour le vaccin Cominarty de Pfizer/Biontech
1^er août : mise en place du dispositif de surveillance des médicaments de réanimation en lien avec le centre de crise sanitaire

1^er septembre : lancement de la revue de la conformité aux exigences établies par la HAS des dossiers de tests antigéniques, en vue de leur utilisation dans la stratégie gouvernementale « Tester, Alerter, Protéger »
6 septembre : le Conseil d'Etat se prononce sur la possibilité pour les préfets d'imposer le port du masque à titre général
20 septembre : création de la task-force vaccins ANSM pour prendre en charge l’autorisation des futurs vaccins
24 septembre : annonce d’un nouveau classement des départements en fonction de la gravité de l’épidémie

Octobre - Novembre

6 octobre : début de la rolling-review du vaccin Comirnaty de Pfizer-BioNtech
14 octobre : rétablissement de l’état d’urgence sanitaire
17 octobre : instauration du couvre-feu dans les zones en alerte maximale (8 métropoles et région Île-de-France)
23 octobre : le couvre-feu est étendu à 54 départements au total
23 octobre : refus de la RTU pour l’hydroxychloroquine
26 octobre : nouvelle généralisation du télétravail à l’ANSM
29 octobre : suspension des inclusions dans les essais cliniques évaluant l’anakinra dans la prise en charge de la COVID-19
31 octobre : début d’un nouveau confinement pour une durée a minima de 4 semaines

2 novembre : révision du protocole de traitement permettant une réutilisation des masques en tissu à usage non sanitaires prévus dans le cadre de l’épidémie COVID-19
9 novembre : la Haute autorité de la santé (HAS) lance une consultation publique sur la stratégie vaccinale (jusqu’au 30 novembre)
16 novembre : début de la rolling-review du vaccin Moderna
28 novembre : allègement du confinement (réouverture des petits commerces, reprise des cultes, déplacements autorisés 3 heures dans un rayon de 20 km, etc.)
30 novembre :
- dépôt des demandes d’AMM pour les vaccins de Pfizer-BioNtech et de Moderna
- la HAS publie une stratégie vaccinale en 5 phases

Décembre

4 décembre : recommandation temporaire pour l’ajout d’une mention de prudence dans les publicités en faveur des médicaments utilisés pour atténuer les symptômes évocateurs de la COVID-19
7 décembre : réunion d’information des 31 CRPV sur l’organisation de la surveillance renforcée des vaccins COVID-19
8 décembre : CSP de surveillance et pharmacovigilance extraordinaire sur l’organisation de la surveillance renforcée des vaccins COVID-19
10 décembre : réunion d’information de l’ensemble des parties prenantes sur l’organisation de la surveillance renforcée des vaccins COVID-19
15 décembre : couvre-feu national de 20h à 6h
16 décembre : mise en place d’une enquête de PV relative au suivi des effets indésirables survenus suite à la vaccination contre la COVID-19
21 décembre : autorisation du vaccin Comirnaty (BioNTech/Pfizer)
22 décembre : décision de suspension d'importation, de mise sur le marché, de distribution, de publicité et d'utilisation des tests rapides VivaDiag en raison de faux positifs
24 décembre : déploiement du dispositif de surveillance renforcée des vaccins contre la COVID-19
25 décembre : premier cas de variant anglais de la COVID-19 détecté en France
27 décembre : première injection du vaccin Comirnaty (BioNTech/Pfizer)
28 décembre : levée de la suspension des inclusions dans les essais cliniques évaluant l’anakinra
31 décembre : publication du 1^er bilan de suivi de pharmacovigilance des vaccins contre la COVID-19

Regards sur... le rôle de l'ANSM dans l'évaluation d'un vaccin COVID-19

Interview d’Alexandre Moreau et de Jean-Michel Race, représentants de la France au Comité des médicaments à usage humain

Il existe au niveau européen 3 procédures d'autorisation des médicaments. Pouvez-vous nous les présenter brièvement et nous expliquer de façon plus approfondie la procédure centralisée ?

Alexandre Moreau : Trois procédures européennes d’autorisation des médicaments sont disponibles: (i) la procédure de reconnaissance mutuelle qui permet d’étendre à d’autres États une autorisation de mise sur le marché nationale déjà accordée par un État, (ii) la procédure décentralisée qui permet aux demandeurs de sélectionner les États entrant dans la procédure, et enfin (iii) la procédure centralisée qui permet au demandeur de déposer une demande unique pour l’ensemble des membres de l’Union Européenne. Cette dernière procédure coordonnée par l’EMA n’est ouverte qu’aux médicaments innovants ou aux génériques/biosimilaires de médicaments innovants.

Deux pays sont sélectionnés pour l’évaluation approfondie du dossier de demande d’autorisation. Ces pays dits rapporteurs doivent présenter dans un délai fixé leurs recommandations qui seront soumises aux autres pays membres du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) pour commentaire.

Une fois que l’ensemble du dossier a été revu, critiqué, et que le demandeur a répondu aux questions posées, le CHMP émet un avis, éventuellement positif, et propose un RCP, une notice et un étiquetage. Le CHMP a au maximum 210 jours pour évaluer les nouvelles demandes d’AMM (autorisation de mise sur le marché). L’EMA adresse ensuite cet avis à la Commission Européenne (CE) qui va décider ou non d’octroyer une AMM permettant la mise sur le marché du médicament dans les 27 États membres. Un délai de deux mois environ est attendu entre la recommandation de l’EMA et la décision finale de la CE.

Quel est le rôle du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) ?

Jean-Michel Race : Au sein de l’EMA, le CHMP statue sur le rapport bénéfice/risque des médicaments à partir des évaluations effectuées par les agences nationales dans le cadre des demandes d’autorisations de mise sur le marché déposées selon la procédure centralisée. Il se réunit une fois par mois et plus si nécessaire, comme c’est le cas pour les dossiers de la COVID-19. Tous les médicaments porteurs d’innovation, ainsi que ceux concernant certaines maladies (cancérologie, diabète, neurologie…), passent de façon obligatoire par l’Europe.

AM : L’évaluation repose sur les autorités nationales des 27 Etats-membres, dont l’ANSM pour la France. L’Agence européenne des médicaments coordonne, mais n’évalue pas. Pour cela, elle mobilise le rapporteur et le co-rapporteur, chargés d’émettre un rapport d’évaluation, mais aussi l’ensemble des autorités nationales, qui sont destinataires du rapport et peuvent le commenter. Le rapport est présenté en séance par le rapporteur et le co-rapporteur, il est discuté et adopté s’il emporte une majorité de 17 membres. Les débats sont très riches, intenses le plus souvent. Chaque Etat membre a la possibilité de présenter des objections majeures ou de demander des études complémentaires ; certains points plus mineurs sont éclaircis directement en séance.

JMR : Il faut tenir compte des divergences et des sensibilités propres à chaque Etat membre car il y a des spécificités nationales tenant aux systèmes de santé respectifs. Ce jeu d’échanges est fondamental dans l’élaboration de la décision d’AMM et il est indispensable de prendre en considération les différents arguments présentés sur chaque partie du dossier par l’ensemble des États membres pour prendre la bonne décision.

Comment les Etats sont-ils choisis pour mener les évaluations ?

AM : Les rapporteurs et co-rapporteurs sont sélectionnés en fonction de leurs compétences intrinsèques. La France par exemple, et donc l’ANSM, se positionne spécifiquement sur les médicaments en hématologie, oncologie, en neurologie et sur les anti-infectieux. Tous les mois, nous recevons la liste des dossiers que les industriels déposeront sous 3 à 4 mois. Nous candidatons alors en tant que rapporteur, corapporteur ou peer-reviewer.

JMR : Le peer-reviewer joue un rôle important. Il est en quelque sorte le relecteur du rapport et à ce titre le garant de sa qualité.

AM : Nous devons démontrer notre robustesse et motiver nos candidatures avec les CV des équipes d’évaluateurs. C’est ensuite le secrétariat du CHMP, notamment composé du président et du vice-président, qui sélectionne les équipes et c’est la meilleure qui l’emporte. L’ANSM obtient envirom 15 % des dossiers en tant que rapporteur ou corapporteur. Ce qui nous place parmi les premières agences en Europe. C’est très naturellement, compte tenu de notre expertise dans le domaine des vaccins, que nous nous sommes portés candidats pour évaluer le dossier du vaccin Comirnaty de Pfizer/BioNtech.

Lorsqu’un Etat est choisi comme rapporteur pour une évaluation, à quoi s’engage-t-il ?

AM : On s’engage à publier un rapport de bonne qualité et à respecter les calendriers.

JMR : Quand elle se positionne, une autorité nationale s’engage aussi pour toute la durée de vie du médicament, c’est-à-dire son suivi une fois qu’il est mis sur le marché mais aussi lorsqu’il y a extension d’indication ou extension pédiatrique ou toute autre variation.

AM : Être rapporteur sur un dossier exige beaucoup de préparation et de savoir-faire en termes de communication et de diplomatie pour présenter le dossier de manière claire, convaincante et argumentée. Nous devons bien évidemment connaitre le dossier dans le détail. Par principe, en tant que rapporteur, nous défendons l’évaluation et les conclusions de nos équipes d’évaluateurs. Mais les débats nous font parfois changer d’avis en cours de séance et il nous faut alors savoir l’expliquer aux équipes en interne.

JMR : La décision d’AMM est l’aboutissement d’un long processus d’évaluation et d’échanges construit selon des sensibilités et des positions différentes. Dans la plupart des cas, il y a construction d’un consensus, mais il peut aussi y avoir arbitrage sur tout ou partie du dossier (efficacité/sécurité/qualité) et s’il y a opinion divergente d’un ou de plusieurs Etats-Membres, elle figure dans le rapport de façon très transparente.

AM : Nous sommes de véritables « couteaux suisses » ; nous devons être polyvalents et réactifs.

JMR : C’est un exercice d’équilibre où il faut arriver à faire valoir ses points de vue et être en capacité de tenir compte des points de vue des autres.

Quel a été le rôle de la France pour le vaccin Comirnaty ?

JMR : Pour ce premier vaccin, la France a été co-rapporteur aux côtés de la Suède selon la procédure de rolling review. Nous avons évalué conjointement toutes les parties du dossier (non clinique/ qualité pharmaceutique/ clinique/ essais cliniques de phase III). L’évaluation a commencé le 6 octobre, le dépôt d’AMM est intervenu le 30 novembre avec une décision d’AMM conditionnelle donnée le 21 décembre. Les équipes de l’ANSM sont intervenues sur l’ensemble du dossier et se sont investies 7 jours sur 7 jusqu’à l’obtention de l’AMM conditionnelle.

Un mot sur la procédure de rolling-review ?

JMR : La procédure de rolling-review présente l’avantage pour un exploitant de déposer les résultats des différentes phases de son médicament au fur et à mesure, contrairement à un dépôt classique d’AMM où le laboratoire doit attendre d’avoir l’ensemble des résultats pour déposer son dossier. Dans ce dernier cas, les autorités ont 210 jours pour évaluer le dossier. Cette procédure de rolling-review apporte les mêmes garanties de qualité, d’efficacité et de sécurité.

AM : La procédure a été accélérée mais les équipes ont été triplées. Dans le cas d’une rolling-review, l’AMM est toujours conditionnelle et le rapport bénéfice/risque est révocable à tout moment. Cette procédure ne peut être utilisée quand dans des situations d’urgence sanitaire.

JMR : D’une manière générale, c’est extraordinaire de participer à l’autorisation de médicaments innovants. En revanche, il est toujours délicat d’évaluer des vaccins, car les patients traités sont en bonne santé et la notion de bénéfice/risque prend une tout autre dimension. Cela l’a été d’autant plus dans une telle situation. Cette expérience a été très intense et l’évaluation a demandé un travail colossal, mais à l’arrivée ce travail était de grande qualité.

AM : C’était beaucoup de responsabilité en effet, et le premier vaccin basé sur une telle technologie. Il y a eu une extrême mobilisation des équipes de l’ANSM pour répondre à l’urgence de la situation. Au total, une vingtaine de personnes ont été mobilisées H 24 pour évaluer ce dossier. L’enjeu était énorme et la situation inédite. C’était une expérience extraordinaire, enrichissante et exaltante !

Chiffres clés

100

Autorisations d’importation délivrées pour pallier un risque de rupture ou une rupture de stock lié à la COVID-19

158

Lots de produits de réanimation importés par Santé publique France contrôlés

Fiches de prévention des erreurs médicamenteuses sur les spécialités importées validées

Enquêtes de pharmacovigilance sur les effets indésirables dans la prise en charge dans le contexte de la COVID-19

Comités hebdomadaires de surveillance renforcée des EI chez des patients pris en charge pour COVID-19

Bilans publiés des effets indésirables survenus chez des patients pris en charge dans le contexte de la COVID-19

Etudes nationales de pharmaco-épidémiologie (GIS EPI-PHARE) sur la dispensation de médicaments depuis l’épidémie

155

Demandes d'autorisation d'essais cliniques pour la prise en charge de la COVID-19 ou ses conséquences entre mars et décembre

Jours de délai d’évaluation pour les demandes d’essais cliniques contre 60 (délai réglementaire)

103

Essais cliniques autorisés entre mars et décembre

2 585

Déclarations d’effets indésirables graves inattendus reçues

Projets de dispositifs médicaux alternatifs accompagnés

220

Evaluation de dossiers de tests de diagnostic antigéniques

Points d’information relatifs à des informations sur la COVID-19 publiés sur le site de l’ANSM

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